Fachthema

Heilbare chronische Arthritis? – Morbus Whipple!

Leading Opinions, 06.10.2016

Autor:
Dr. med. Enrique Sanchez
Autor:
Dr. med. Maike Eberhard
Departement Medizin, Rheumatologie und muskuloskelettale Rehabilitation, Kantonsspital Winterthur
E-Mail: maike.eberhard@ksw.ch

Rheumatologie

Morbus Whipple ist eine seltene Infektionserkrankung mit Arthritiden und Arthralgien, die gut antibiotisch behandelbar ist, deren Diagnose aber aufgrund der unspezifischen Symptome und der häufig uncharakteristischen Manifestationsformen immer noch sehr verzögert gestellt wird. Der folgende Artikel hat zum Ziel, diese Erkrankung als Differenzialdiagnose der Arthralgien und Arthritiden ins Gedächtnis zu rufen und somit eine frühzeitigere Diagnose und Therapie zu ermöglichen.

Key Points

  • Bei Autoantikörper-negativer (seronegativer) rheumatoider Arthritis mit schlechtem Therapieansprechen oder Therapieversagen und bei Patienten mit begleitender gastrointestinaler Symptomatik ist an Morbus Whipple zu denken.
  • Diagnostik der Wahl (Goldstandard) ist die Ösophagogastroduodenoskopie mit multiplen Duodenalbiopsien und histologischer Aufarbeitung (PAS-Färbung, PCR).
  • Unter mehrmonatiger antibiotischer Therapie ist eine Heilung bei frühzeitiger Diagnose möglich.

Der Morbus Whipple ist eine seltene Erkrankung mit einer geschätzten jährlichen Inzidenz von einem Fall per 1 000 000 Personen. Sie wurde erstmals 1907 durch G. H. Whipple als «intestinale Lipodystrophie» beschrieben. 1991 wurde als Erreger das grampositive Bakterium Tropheryma whipplei identifiziert, welches nahezu ubiquitär vorkommt, mit den Aktinomyzeten verwandt ist und sich durch ein sehr langsames Wachstum und eine Resistenz gegen Glutaraldehyd auszeichnet. Seit 1980 wurden weltweit jährlich etwa 30 Fälle pro Jahr als Morbus Whipple beschrieben. Hauptsächlich betroffen sind Männer mittleren Alters kaukasischer Abstammung. Häufig besteht anamnestisch ein enges Verhältnis zu landwirtschaftlichen Betrieben mit Kontakt zu Tieren oder Fäkalien.

Pathogenese
Da bis zu 35% der Gesunden eine positive PCR auf Tropheryma whipplei im Speichel und 2–4% eine asymptomatische Kolonisierung des Darmlumens aufweisen, bei bis zu 70% der Bevölkerung IgG-Antikörper gegen Tropheryma whipplei nachweisbar sind und die Erkrankungsinzidenz äusserst niedrig ist, scheinen spezielle Wirtsfaktoren eine Voraussetzung für das Auftreten der Erkrankung zu sein. Hier bestehen Assoziationen zu unterschiedlichen Mechanismen der geschwächten Immunabwehr (HLA-Typen, downregulierte Zytokine, veränderte zelluläre Mechanismen der Immunantwort und weitere).
Generell findet die Übertragung von Mensch zu Mensch statt, am wahrscheinlichsten fäkal-oral. Eine akute «Primärinfektion» (Gastroenteritis, Pneumonie, Bakteriämie mit Husten) mit anschliessender Erregerpersistenz und «sekundärem» chronischem Stadium bei bestimmten Individuen mit oben genannten prädisponierenden Wirtsfaktoren wird diskutiert.

Klinik

Die Klinik der Infektion mit Tropheryma whipplei kann sehr unterschiedlich ausfallen. Es gibt akute Infektionen, die sich als Gastroenteritis, Pneumonie oder Bakteriämie mit Husten manifestieren und möglicherweise im Sinne einer «Primärinfektion» zu interpretieren sind, chronische Infektionen, welche isoliert das Endokard (häufigste Ursache der Blutkultur-negativen Endokarditis) oder das ZNS betreffen, und den «klassischen» Morbus Whipple. Letzterer kann sich ebenfalls sehr unterschiedlich manifestieren. Am häufigsten besteht beim Morbus Whipple eine Kombination aus Gelenkbeschwerden, Gewichtsverlust, abdominellen Beschwerden und Diarrhö.
Meist gehen dem Vollbild des Morbus Whipple Arthralgien oder Arthritiden um Jahre voraus, wobei es sich grösstenteils um intermittierende, wandernde Arthritiden der grossen Gelenke handelt, die nicht mit Gelenkdestruktion oder Autoantikörperpositivität einhergehen (insbesondere Rheumafaktor- und anti-CCP-negativ). Es gibt aber auch Verläufe mit bilateralen, symmetrischen, als «seronegative» Polyarthritis imponierenden Gelenkmanifestationen sowie auch mit axialer Beteiligung oder sehr selten auch Verläufe, die an den Gelenken mit einer hypertrophen Osteoarthropathie gekennzeichnet sind. Durch eine Fehlinterpretation als «seronegative» (Autoantikörper-negative) rheumatoide Arthritis und eine in der Folge eingeleitete immunsuppressive Therapie kann der ansonsten möglicherweise Jahre dauernde uncharakteristische, bisweilen milde Verlauf zum Vollbild des Morbus Whipple beschleunigt werden. Grundsätzlich kann jedes Organ beim Morbus Whipple betroffen sein. Einen Überblick über mögliche Symptome gibt die Tabelle 1.

Diagnostik

Laboranalytisch zeigen sich oft unspezifische Veränderungen mit Erhöhung der Entzündungsparameter im Blut (CRP, BSG), mit Anämie, Leukozytose und Eosinophilie. Die antinukleären Antikörper, Anti-CCP-Antikörper und die Rheumafaktorbestimmung fallen im Allgemeinen negativ aus. Bei exsudativen Arthritiden weisen die gewonnenen Gelenkpunktate meist eine entzündliche Zellzahl (>2000 Zellen pro Mikroliter) auf.
Hinsichtlich eines Screenings mittels Stuhl- und Speichel-PCR und ggf. PCR aus der Synovialflüssigkeit herrscht in der Literatur keine Einigkeit, insbesondere da ein asymptomatisches Trägertum recht häufig ist und rein anhand des Vorliegens positiver PCR-Ergebnisse aus Lunge oder Verdauungstrakt die Diagnose nicht gestellt werden sollte/darf. Es gibt Kollegen und Arbeiten (Puéchal et al 2013), die bei Verdacht auf eine Whipple-Erkrankung primär eine PCR-Untersuchung, wenn möglich aus mehreren Geweben (Speichel, Stuhl, Synovia), empfehlen und erst bei positivem PCR-Sample zur invasiveren Diagnostik (Endoskopie/Biopsie) schreiten.
Bei einer «seronegativen» Arthritis, welche nicht gut auf immunsuppressive Therapie anspricht, und abdominellen Symptomen (Diarrhö, Gewichtsverlust) sollte eine Ösophagogastroduodenoskopie mit multiplen Biopsien des Duodenums erfolgen. Makroskopisch zeigen sich hierbei unspezifische Befunde, als gelblich-weissliche Mukosaveränderungen imponierend und mit einer Zottenabflachung (Verlust an Villi) einhergehend. Histologisch sind extrazelluläres Lipid und PAS-positive Makrophagen nachweisbar (Abb. 1). Zum Ausschluss einer Mykobakteriose sollte eine Ziehl-Neelsen-Färbung durchgeführt werden. Bei Unsicherheiten wird zur Bestätigung eine PCR-Untersuchung empfohlen. Bei negativem Befund aus der Ösophagogastroduodenoskopie oder fehlenden abdominellen Symptomen kann auch eine PCR aus betroffenem Gewebe erfolgen (z.B. Lymphknoten, Synovialgewebe, resezierte Herzklappen, Liquor, Knochenmark). Es sollte hier in mindestens zwei Tests (PCR aus zwei verschiedenen Geweben oder PCR und Sequenzierung) ein positives Ergebnis vorliegen. Bei gastrointestinal gesicherter Diagnose eines Morbus Whipple ist immer eine PCR des Liquors zu empfehlen, da häufig ein asymptomatischer ZNS-Befall vorliegt (bis zu 40%).

Therapie

Über die Therapie besteht in den vorliegenden Arbeiten ebenfalls kein Konsens. Es existieren keine kontrollierten Studien. Im Allgemeinen wird aktuell eher eine 14-tägige intravenöse antibiotische Therapie mit Ceftriaxon (2g/Tag), gefolgt von einer einjährigen Therapie mit Cotrimoxazol (960mg 2x/Tag), empfohlen. Alternativ zu Ceftriaxon kann auch Meropenem (3x 1g/Tag) eingesetzt werden. Andere Autoren empfehlen eine zwölfmonatige Therapie mit Doxycyclin (2x 100mg/Tag) und Hydroxychloroquin (3x 200mg/Tag). Eine folgende lebenslange Therapie mit Doxycyclin wird ebenfalls diskutiert. Bei zerebralem Befall sollte auch der begleitende Einsatz von Steroiden evaluiert werden, um ein Hirnödem zu behandeln bzw. den Hirndruck zu senken.

Kontrolluntersuchungen

Kontrolluntersuchungen sollten im ersten Jahr nach 6 und 12 Monaten, im Weiteren jährlich über mindestens 3 Jahre, wenn möglich lebenslang, stattfinden. Die PAS-Positivität der Makrophagen (z.B. aus einer Duodenalbiopsie) kann lange bestehen bleiben. Histologisch ändert sich aber der Makrophagentyp. Die Persistenz einer positiven PCR in den Biopsien der intestinalen Mukosa ist ohne weitere Symptome/Befunde kein Hinweis auf ein Therapieversagen.

Komplikationen

Therapieresistenz und eine Neuinfektion bzw. ein Rezidiv bei bereits vorhandenen prädestinierenden Wirtsfaktoren sind mögliche Komplikationen. Bei initialem Ansprechen mit anschliessendem Wiederauftreten einer lokalen oder systemischen Entzündungsreaktion von mehr als einer Woche Dauer sollte auch an ein IRIS («immune reconstitution inflammatory syndrome») gedacht werden. Hiervon sind vor allem Patienten mit vorangehender immunsuppressiver Therapie sowie mit schwerem ZNS-Befall betroffen. Es kann auch Jahre nach Therapie auftreten und mit Symptomen/Befunden wie Fieber, Polyarthritis, Orbitopathie mit Erblindung, Dünndarmperforation, hypothalamischem Syndrom, Erythema nodosum, Pleuritis, Meningitis, Hirnabszess und Endokarditis einhergehen. Nach Ausschluss anderer (meist infektiöser) Ursachen ist eine Therapie mit Steroiden Mittel der Wahl. In Einzelfällen wurde – bei sonstiger Therapieresistenz – über Erfolge mit Thalidomid berichtet.

Literatur: