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Methoden der Verhütung

Endometriale Kontrazeption

<p class="article-intro">Das Thema «Endometriale Kontrazeption» ist relativ komplex, es umfasst bei genauerem Hinschauen weit mehr als die Kupfer- und die gestagenhaltige Spirale. Denn Steroidhormone wirken automatisch auch auf das Endometrium und können damit zusätzlich zur Kontrazeption erwünschte und nützliche, aber leider auch unerwünschte Effekte haben.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Mirena&reg; ist nicht nur &auml;usserst effizient bez&uuml;glich der Kontrazeption, sondern kann ausserdem zur Therapie einer Hypermenorrh&ouml; sowie zur Sekund&auml;rpr&auml;vention von Endometriumhyperplasien eingesetzt werden.</li> <li>Es besteht eine schlechte Datenlage bez&uuml;glich der verschiedenen Wirkungen der Gestagene von kombinierten oralen Kontrazeptiva. Zweitgenerationspillen werden weniger h&auml;ufig abgesetzt im Vergleich zu Erstgenerationspillen.</li> <li>Das unregelm&auml;ssige Blutungsmuster unter reinen Gestagenpillen f&uuml;hrt h&auml;ufig zum Absetzen.</li> <li>Mirena&reg; f&uuml;hrt zu weniger Endometriumhyperplasien und Endometriumpolypen bei pr&auml;- und postmenopausalen Frauen mit Mammakarzinom unter Tamoxifen, jedoch mit dem Nachteil vermehrter Blutungen und Spottings.</li> <li>Mifepriston kann niedrig dosiert auch als Kontrazeptivum eingesetzt werden und f&uuml;hrt im Allgemeinen zur Amenorrh&ouml;. Leider kommt es darunter jedoch signifikant h&auml;ufiger zu einer stark erh&ouml;hten Endometriumdicke (&gt;12mm), welche histologische Abkl&auml;rungen nach sich zieht.</li> <li>Kupferspiralen wirken in erster Linie kontrazeptiv und sind auch bei Nulliparae eine sehr sichere Verh&uuml;tungsmethode, sofern sie korrekt eingesetzt wurden. Es gibt ein relativ grosses Sortiment, je nach individueller Situation der Patientin. Ein mikrobiologischer Abstrich (Bakterien/Chlamydien) vor Einsetzen der Kupferspirale empfiehlt sich ganz besonders bei Risikopatientinnen.</li> </ul> </div> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Gyn_1603_Weblinks_seite25.jpg" alt="" width="558" height="387" /></p> <p>Das Endometrium durchl&auml;uft w&auml;hrend des Spontanzyklus physiologischerweise zwei Hauptphasen: Die Follikul&auml;rphase, vom ersten Blutungstag bis zur Ovulation, ist histologisch gekennzeichnet durch die einfache tubul&auml;re Struktur der Dr&uuml;sen, welche im lockeren Stroma eingebettet sind. Die Sekretionsphase zeichnet sich einerseits durch die Spiralarterien aus, andererseits durch eine aktive Sekretion der Dr&uuml;sen, welche eine zunehmend akkordeonartige Struktur bekommen, sowie eine Dezidualisierung des Stromas.<br /> Exogene Steroide k&ouml;nnen &ouml;strogene, androgene und gestagene Wirkungen haben, welche sich histologisch entsprechend unterschiedlich auf die Zytologie, auf die Blutgef&auml;sse und die glandul&auml;re respektive stromale Struktur auswirken. Somit liegt es auf der Hand, dass je nach Hormontyp, Dosierung, Dauer und Kombination neben dem erw&uuml;nschten Effekt der kontrazeptiven Sicherheit als unerw&uuml;nschte Folge auch Zwischenblutungen auftreten k&ouml;nnen. Synthetische Gestagene haben je nach Zusammensetzung verschiedene komplexe hormonale Wirkungen (glukokortikoide, androgene, antiandrogene, mineralokortikoide) und Eigenschaften, welche je nach Indikation zus&auml;tzlich zur Kontrazeption eingesetzt und genutzt werden k&ouml;nnen.<br /> Ich gehe im Folgenden auf sechs meines Erachtens f&uuml;r den klinischen Alltag wichtige und interessante Aspekte der endometrialen Kontrazeption ein.</p> <h2>Intrauterine Gestagene</h2> <p>Eine der am besten untersuchten und durch Studien belegten Methoden ist die levonorgestrelhaltige Spirale (Mirena&reg;). Daher wird sie im Folgenden beispielhaft immer wieder genannt. Sie hat neben ihrer ausgezeichneten kontrazeptiven Effizienz zus&auml;tzlich einen nachgewiesenen Effekt sowohl auf Blutungsdauer als auch Blutungsst&auml;rke, welcher zus&auml;tzlich zur Kontrazeption genutzt werden kann oder alleinige Indikation einer Mirena&reg;-Einlage sein kann. Bez&uuml;glich der Pr&auml;vention respektive des Vermeidens des Wiederauftretens von Erkrankungen sieht die Datenlage f&uuml;r diese Spirale folgendermassen aus: Sehr gut belegt ist die Prim&auml;r- und Sekund&auml;rpr&auml;vention einer endometrialen Hyperplasie bei postmenopausalen Frauen unter &Ouml;strogenersatztherapie.<sup>1</sup> Auch sehr gut belegt sind die Sekund&auml;rpr&auml;vention (nicht jedoch die Prim&auml;rpr&auml;vention) einer endometrialen Hyperplasie sowie die Sekund&auml;rpr&auml;vention (nicht jedoch die Prim&auml;rpr&auml;vention) von perimenopausalen Blutungsst&ouml;rungen.<sup>1</sup> Ein letztes Jahr ver&ouml;ffentlichtes Cochrane-Review hat ausserdem gezeigt, dass zur Therapie einer Hypermenorrh&ouml; die levonorgestrelhaltige Spirale den oralen Gestagenen bez&uuml;glich Effizienz und Nebenwirkungen einerseits klar &uuml;berlegen war. Andererseits haben die Nebenwirkungen dieser Spirale selten zum Absetzen gef&uuml;hrt. Und obwohl operative Therapien im Vergleich zur Spirale noch bessere Ergebnisse zeigten, fiel die Kosten-Nutzen-Abw&auml;gung zugunsten von Mirena&reg; aus.<sup>2</sup></p> <h2>Kombinierte orale Kontrazeptiva</h2> <p>Eine im Jahr 2011 publizierte Cochrane-Analyse hat sich der Effizienz und den Nebenwirkungen der verschiedenen Gestagene der oralen kombinierten Kontrazeptiva gewidmet.<sup>3</sup> Das Resultat war ern&uuml;chternd, da die Qualit&auml;t der zur Verf&uuml;gung stehenden Studien sehr schlecht war (die meisten Studien waren industriegesponsert): Das Absetzen der Kontrazeptiva wurde nicht zuverl&auml;ssig rapportiert und die Berichterstattung zu den Blutungsmustern der einzelnen Studien war zu verschieden, um einen Vergleich der Studien zuzulassen. Dazu kam, dass Unklarheiten in der Randomisierung bestanden und sogar doppelblinde Studien methodologische M&auml;ngel hatten. Somit konnte in dieser Cochrane-Analyse einzig festgehalten werden, dass Pillen der 2. Generation weniger h&auml;ufig abgesetzt wurden als Pillen der 1. Generation und dass gestodenhaltige Pillen wahrscheinlich weniger Zwischenblutungen hervorrufen als levonorgestrelhaltige Pr&auml;parate. Letzteres bedarf jedoch noch weiterer Kl&auml;rung.<sup>3</sup></p> <h2>Gestagenhaltige orale Kontrazeptiva</h2> <p>Das grosse Problem der rein gestagenhaltigen Kontrazeptiva ist das un&shy;regelm&auml;s&shy;sige Blutungsmuster mit unvorhersehbaren Spotting- und Zwischenblutungen. Ein Cochrane-Review zu diesem Thema kommt zum gleichen Schluss.<sup>4</sup> Weiter h&auml;lt er fest, dass die desogestrelhaltige Gestagenpille wahrscheinlich eine h&ouml;here Effizienz besitzt als die levonorgestrelhaltige Gestagenpille (nicht in der Schweiz erh&auml;ltlich), jedenfalls bei nicht stillenden Frauen.<sup>4</sup> Das unregelm&auml;ssige Blutungs&shy;muster ist praktisch die Regel unter der gestagenhaltigen Pille, und dementsprechend h&auml;ufig kommt es zum Absetzen gestagenhaltiger Kontrazeptiva.<sup>4</sup></p> <h2>Tamoxifen und Mirena&reg;</h2> <p>Es ist allgemein bekannt, dass es bei pr&auml;- und postmenopausalen Frauen unter Tamoxifen signifikant h&auml;ufiger zu endometrialen Hyperplasien, endometrialen Polypen sowie Endometrialkarzinomen kommt. Eine Cochrane-Review vom letzten Jahr ist nun der Frage nachgegangen, inwieweit Mirena&reg; diese Risiken vermindern respektive verhindern k&ouml;nnte und wie es um die Sicherheit eines Einsatzes der Spirale in diesen F&auml;llen steht.<sup>5</sup> Vier randomisierte Studien mit 543 pr&auml;- und postmenopausalen Patientinnen unter Tamoxifen nach Mammakarzinom wurden eingeschlossen. Es gab signifikant weniger endometriale Hyperplasien und Polypen, jedoch signifikant h&auml;ufiger Blutungsst&ouml;rungen und Spotting unter Mirena&reg;. Nichts ausgesagt werden konnte einerseits &uuml;ber die Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines Endometriumkarzinoms unter der Spirale im Vergleich zu Kontrollen, andererseits bleibt unklar, wie sich das Risiko eines Mammakarzinom-Rezidivs unter Mirena&reg; verh&auml;lt sowie das Risiko, am Mammakarzinom zu sterben, denn dazu war die Metaanalyse ungen&uuml;gend gepowert.<br /> Ein interessanter Einsatz von Tamoxifen wurde im Cochrane-Review zur Therapie der Blutungsst&ouml;rungen unter rein gestagenhaltigen Kontrazeptiva erw&auml;hnt.<sup>6</sup> Tamoxifen hatte in einer Studie einen &auml;usserst g&uuml;nstigen Effekt bez&uuml;glich Blutungsmuster, Sicherheit, Compliance und Akzeptanz. Allerdings handelte es sich nur um eine einzige Studie<sup>7</sup>, sodass vor dem klinischen Einsatz von Tamoxifen in diesen F&auml;llen mehr Daten abgewartet werden m&uuml;ssen.</p> <h2>Der selektive Progesteronrezeptor-Modulator RU-486</h2> <p>RU-486 geh&ouml;rt zur Familie der selektiven Progesteronrezeptor-Modulatoren (SPRM). Diese k&ouml;nnen sowohl agonistische als auch antagonistische Effekte auf den Progesteronrezeptor haben, je nach Zielgenen, zellul&auml;rer Umgebung und dem gleichzeitigen Vorhandensein anderer Liganden. Es gibt zwei kommerzialisierte Produkte: Mifepriston, das haupts&auml;chlich zur Aborteinleitung eingesetzt wird, aber auch kontrazeptiv wirkt, und Ulipristal&shy;acetat, das je nach Dosierung entweder ein Notfallkontrazeptivum ist oder zur konservativen Myombehandlung eingesetzt werden kann.<br /> Ein interessanter Einsatz von Mifepris&shy;ton wurde im Cochrane-Review zur rein gestagenhaltigen Kontrazeption erw&auml;hnt.<sup>4</sup> T&auml;glich verabreichtes niedrig dosiertes Mifepriston hatte in einer Studie einen &auml;usserst verl&auml;sslichen Effekt bez&uuml;glich kontrazeptiver Sicherheit gezeigt. Ausserdem f&uuml;hrte es praktisch immer zur gew&uuml;nschten Amenorrh&ouml;. Der grosse Nachteil dieser Methode war jedoch die signifikant h&auml;ufiger vorkommende stark erh&ouml;hte Endometriumdicke (&gt;12mm). Dabei handelt es sich histologisch um die f&uuml;r SPRMs typischen Ver&auml;nderungen, auch &laquo;PRM associated endometrial changes&raquo; (PAEC) genannt: ein inaktives Endometrium, zystisch dilatierte Dr&uuml;sen, ausgekleidet von Epithelzellen mit erh&ouml;hter Apoptose, eingebettet im kompakten, nicht dezidualisierten Stroma. Aufgrund des verdickten Endometriums mussten signifikant h&auml;ufiger (unangenehme) histologische Abkl&auml;rungen durchgef&uuml;hrt werden, welche jedoch in keinem Fall maligne Resultate zeigten.<sup>4</sup></p> <h2>Kupferspiralen</h2> <p>Kupferspiralen wirken, im Gegensatz zur herk&ouml;mmlichen Vorstellung, in erster Linie kontrazeptiv und nicht abortiv. Kupfer ist toxisch f&uuml;r die Gameten und verhindert damit die Konzeption. Schon im Zervikalschleim werden die Motilit&auml;t und Kapazitation der Spermien herabgesetzt, im Uteruscavum kommt es dann nochmals zum zytotoxischen Effekt des Kupfers auf die Spermien. Der Effekt des Kupfers erstreckt sich auch auf die Tube, sodass auch dort die Motilit&auml;t sowohl der Eizelle als auch der Spermien reduziert wird. Die chronische (nicht infekti&ouml;se) Entz&uuml;ndung des Endometriums unter der Kupferspirale verhindert ausserdem ihrerseits die Embryoimplantation (&laquo;Spirale danach&raquo;).<br /> Es gibt unterdessen eine grosse Auswahl an verschiedenen Kupferspiralen, sodass f&uuml;r jede Patientin die passende Spirale gefunden werden kann, je nach individuellen Pr&auml;ferenzen: Tragedauer (3, 5, 10 Jahre), Durchmesser der Kan&uuml;le, L&auml;nge (short loop oder mini f&uuml;r Nulliparae), Breite und Form (&Omega;, T, Y, &laquo;Kupferkette&raquo; [Gynefix&reg;] oder der neu auf den Markt gekommene &laquo;Kupferball&reg;&raquo;).<br /> Sofern die Kupferspirale korrekt eingesetzt und der korrekte Sitz (intrauterin) sonografisch &uuml;berpr&uuml;ft wurde, handelt es sich um eine &auml;usserst sichere Methode (Schwangerschaftsrisiko &lt;1 % ), von welcher auch Nulliparae profitieren k&ouml;nnen. F&uuml;r den Fall, dass es doch zu einer intrauterinen Schwangerschaft unter der Kupferspirale kommen sollte, muss die Spirale so schnell wie m&ouml;glich entfernt werden.<br /> Das absolute Risiko einer extrauterinen Schwangerschaft (EUG) unter der Kupferspirale ist sehr niedrig (0,02 % in 100 Frauenjahren), bedeutend niedriger als bei Frauen ohne Kontrazeption (0,5 % in 100 Frauenjahren). Hingegen ist das relative Risiko einer EUG bei Frauen unter der Kupferspirale erh&ouml;ht. Wegen des &auml;usserst geringen absoluten Risikos einer EUG ist die Kupferspirale jedoch nach den Empfehlungen der WHO (2005 und 2009) bei Frauen mit einem Status nach EUG nicht kontraindiziert.<br /> Das Risiko einer Infektion ist in den ersten drei Wochen nach Insertion am h&ouml;chsten. Ein mikrobiologischer Abstrich (Bakterien/Chlamydien) sollte zumindest bei Risikopatientinnen (auch bei Patientinnen &lt;25 Jahre) vor der Insertion durchgef&uuml;hrt werden. Im Falle einer Diagnose einer Actinomyces-Infektion unter liegender Spirale muss nur bei gleichzeitig vorhandenen klinischen Symptomen einer Infektion die Spirale entfernt und die Infektion antibiotisch behandelt werden.<br /> Weniger bekannte n&uuml;tzliche Nebeneffekte der Kupferspirale sind das verminderte Risiko eines Endometriumkarzinoms<sup>8</sup> sowie das verminderte Auftreten eines Zervixkarzinoms.<sup>9</sup></p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> <p>Sowohl Steroidhormone als auch kupfer- und gestagenhaltige Spirale wirken in verschiedener Weise auf das Endometrium (sowie auf Zervix und Tuben) und k&ouml;nnen damit, zus&auml;tzlich zur Kontrazeption, erw&uuml;nschte und n&uuml;tzliche, aber auch unerw&uuml;nschte Effekte haben.</p> </div></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Fraser IS: Non-contraceptive health benefits of intrauterine hormonal systems. Contraception 2010; 82: 396-403 <strong>2</strong> Lethaby A et al: Progesterone or progestogen-releasing intrauterine systems for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2015; 4: CD002126. doi: 10.1002/14651858.CD002126.pub3. <strong>3</strong> Lawrie TA et al: Types of progestogens in combined oral contraception: effectiveness and side-effects. Cochrane Database Syst Rev 2011; 5: CD004861. doi: 10.1002/14651858.CD004861.pub2. <strong>4</strong> Grimes DA et al: Progestin-only pills for contraception. Cochrane Database Syst Rev 2013; 11: CD007541. doi: 10.1002/14651858.CD007541.pub3. <strong>5</strong> Dominick S et al: Levonorgestrel intrauterine system for endometrial protection in women with breast cancer on adjuvant tamoxifen. Cochrane Database Syst Rev 2015; 12: CD007245. doi: 10.1002/14651858.CD007245.pub3. <strong>6</strong> Abdel-Aleem H et al: Treatment of vaginal bleeding irregularities induced by progestin only contraceptives. Cochrane Database Syst Rev 2013; 10: CD003449. doi: 10.1002/14651858.CD003449.pub5. <strong>7</strong> Abdel-Aleem H et al: Tamoxifen treatment of bleeding irregularities associated with Norplant use. Contraception 2005; 72: 432-7 <strong>8</strong> Beining RM et al: Meta-analysis of intrauterine device use and risk of endometrial cancer. Ann Epidemiol 2008; 18: 492-9 &shy;<strong>9</strong> Castellsagu&eacute; X et al: Intrauterine device use, cervical infection with human papillomavirus, and risk of cervical cancer: a pooled analysis of 26 epidemiological studies. Lancet Oncol 2011; 12: 1023-31<br /><br /></p> </div> </p>
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