Sarkome

Chemotherapie, Tyrosinkinaseinhibitoren und PD-1-Inhibitoren

Jatros

Autor:

Univ.-Prof. Dr. Thomas Brodowicz

Klinische Abteilung für Onkologie Universitätsklinik für Innere Medizin I, AKH Wien E-Mail: thomas.brodowicz@meduniwien.ac.at

15.09.2016

Die Sarkomsitzung bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) zeigte interessante, aber auch kritisierbare Ergebnisse zu Chemotherapien beim Ewing-Sarkom. Zudem wurden Studien zur Anwendung von Tyrosinkinaseinhibitoren wie Regorafenib und Pazopanib bei Weichteilsarkomen diskutiert. Erste Daten zur Immuntherapie mit Pembrolizumab und Nivolumab bei verschiedenen Sarkomen wurden präsentiert. Im Folgenden ein Überblick über die neuesten Studienergebnisse. <hr /> <h2>Hochdosischemotherapie plus autologe KMT beim Ewing-Sarkom</h2> Das Ewing-Sarkom ist ein aggressiver und wenig differenzierter Tumor, der vorwiegend bei Kindern und jungen Erwachsenen im Knochen oder Weichgewebe entsteht. In die prospektive, internationale EURO-E.W.I.N.G.-99-Studie wurden Patienten mit einem neu diagnostizierten Ewing-Sarkom bis zu einem Alter von 50 Jahren aufgenommen. Alle Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit sechs Zyklen VIDE (Vincristin, Ifosfamid, Doxorubicin und Etoposid), eine lokale Therapie mit Operation oder/und Bestrahlung sowie einen Zyklus VAI (Vincristin, Dactinomycin und Ifosfamid). Anschließend wurden sie weiter stratifiziert (Abb. 1). Die Ergebnisse der Therapiearme R1 und R3 wurden bereits 2010 und 2014 publiziert. Beim ASCO-Meeting 2016 wurden nun die Ergebnisse des Arms R2Loc von Jeremy Whelan1, London, und R2Pulm von Uta Dirksen2, Münster, vorgestellt. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1604_Weblinks_Seite100.jpg" alt="" width="" height="" /> Die Hochrisikopatienten im R2Loc-Therapiearm hatten eine lokalisierte Erkrankung, die entweder histologisch schlecht auf die Induktionstherapie ansprach oder ein großes Tumorvolumen (über 200ml) aufwies. 216 Patienten im medianen Alter von 17 Jahren erhielten randomisiert 7 Zyklen VAI (n=107) oder eine Hochdosistherapie Busulfan/Melphalan (BuMel) mit anschließender autologer Stammzelltransplantation (n=109). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,0 Jahren zeigte sich in der Intention-to-treat-Analyse eine signifikant bessere Wirkung von BuMel auf den primären Endpunkt, das ereignisfreie Überleben (EFS). Die 3-Jahres-EFS-Rate betrug mit BuMel 67 % und mit VAI 53 % (HR: 0,64; p=0,024) (Abb. 2). Dieses Ergebnis war nach Aussage von Whelan vorwiegend auf die Prävention der Metastasen zurückzuführen. Auch die Rate des 3-Jahres-Gesamtüberlebens war unter BuMel mit 78 % signifikant höher als unter VAI mit 70 % (HR: 0,60; p=0,019). Die Ergebnisse waren in den verschiedenen Subgruppen und in Sensitivitätsanalysen stabil. Schwere akute Toxizitäten wurden signifikant häufiger unter BuMel beobachtet, z.B. gastrointestinale und hepatische Nebenwirkungen sowie Infektionen. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1604_Weblinks_Seite101.jpg" alt="" width="" height="" /> Whelan sah es aufgrund der Ergebnisse als gerechtfertigt an, BuMel als Standardtherapie für Hochrisikopatienten mit lokalisiertem Ewing-Sarkom zu empfehlen.1 Dieser Empfehlung schloss sich jedoch Diskutant Alberto S. Pappo, Memphis, nicht an, weil zum einen weniger als die Hälfte der ursprünglich eingeschlossenen Patienten randomisiert wurden und zum anderen die finale Analyse vor dem Abschluss der Rekrutierung und der Nachbeobachtungszeit durchgeführt wurde. Dirksen präsentierte die Ergebnisse des R2Pulm-Therapiearms.2 265 Patienten im medianen Alter von 14 Jahren mit Lungen- oder Pleurametastasen wurden nach initialer sowie lokaler Therapie und einem Zyklus VAI randomisiert mit 7 Zyklen VAI und Lungenbestrahlung (WLI) (n=132) oder BuMel plus autologer KMT (n=133) behandelt. Hier zeigte sich im primären Endpunkt, dem EFS, kein Unterschied zwischen den beiden Therapiearmen. Die 3-Jahres-EFS-Rate betrug mit BuMel 55 % und mit VAI+WLI 51 % . Allerdings sei, so Dirksen, auch die EFS-Rate um 10 % besser als erwartet gewesen. Ebenfalls kein Unterschied zeigte sich beim Gesamtüberleben (OS) mit jeweils 68 % 3-Jahres-OS-Rate. <h2>Intensive Chemotherapie mit Gemcitabin/Docetaxel</h2> Jaume Mora, Barcelona, präsentierte die Daten der ersten spanischen multizentrischen Phase-II-Studie GEIS-21 zur Behandlung von Kindern und Erwachsenen im Alter unter 40 Jahren mit Ewing-Sarkom.3 Ziele waren die Bestätigung der mP6-Ergebnisse im Rahmen einer multizentrischen Studie mit Erwachsenen und Kindern sowie die Untersuchung der Antitumoraktivität von Gemcitabin/Docetaxel bei neu diagnostizierten, noch unbehandelten Hochrisikopatienten. Als Hochrisikopatienten wurden Patienten mit Metastasen, Primärtumor im Becken oder Axialskelett sowie mit (Mikro-)Metastasen im Knochenmark eingestuft. Alle anderen Patienten wurden der Gruppe mit Standardrisiko zugeordnet. Alle Patienten (n=43), mit einem medianen Alter von 17 Jahren, erhielten 5 Zyklen mP6-Chemotherapie, wurden nach Zyklus 3 operiert und nach Zyklus 5 bestrahlt. Hochrisiko(HR)-Patienten (n=21) erhielten zwei Window-Zyklen von Gemcitabin/Docetaxel. Bei Ansprechen auf diese Therapie wurden sie nach mP6 mit einer Erhaltungstherapie Gemcitabin/Docetaxel in monatlichen Zyklen über ein Jahr behandelt. Die primären Studienendpunkte waren die Ansprechrate in der Hochrisikogruppe nach der Window-Phase sowie das EFS und OS bei allen Patienten. In der HR-Gruppe wurde nach der Window-Phase ein Ansprechen bei 70 % der Patienten beobachtet. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25,3 Monaten betrug die 4-Jahres-OS-Rate bei allen Patienten 57 % und die EFS-Rate 47 % . Die OS-Rate bei Patienten mit Standardrisiko lag bei 74 % , bei Hochrisikopatienten bei 42 % , die EFS-Rate bei 67 % bzw. 27 % . Jüngere Patienten unter 18 Jahren überlebten länger mit einer 4-Jahres-OS-Rate von 78 % und einer 4-Jahres-EFS-Rate von 62 % im Vergleich zu 32 % bzw. 28 % bei über 18-Jährigen. Das Alter scheint somit ein besserer prädiktiver Marker als die Risikogruppe zu sein. Diskutant Pappo bemängelte unter anderem, dass die kleinen Patientenzahlen eine Interpretation der Ergebnisse erschweren würden. Für ihn ist Gemcitabin/Docetaxel laut diesen Ergebnissen weder als Window- noch als Erhaltungstherapie zur Behandlung von Mikrometastasen als Standard anzusehen. <h2>Tyrosinkinaseinhibitoren bei Weichteilsarkomen</h2> Das Gesamtüberleben von Patienten mit fortgeschrittenen Weichteilsarkomen (WTS), die mit Doxorubicin behandelt wurden, ist mit 12 Monaten kurz. Für die Zweitlinientherapie gibt es verschiedene Optionen wie Ifosfamid, Trabectedin, Dacarbazin, Eribulin oder auch Tyrosinkinaseinhibitoren wie Pazopanib oder Regorafenib. Nicolas Penel, Lille, stellte die finalen Ergebnisse einer placebokontrollierten, randomisierten Phase-II-Studie der French Sarcoma Group und der Sarcoma Platform Austria mit dem oralen Multikinasehemmer Regorafenib bei Patienten mit Doxorubicin-vorbehandeltem WTS vor.4 Vier Gruppen wurden 1:1 randomisiert mit Placebo oder Regorafenib (160mg/Tag an 21 von 28 Tagen) jeweils plus bester supportiver Therapie behandelt: Patienten mit fortgeschrittenem Liposarkom (n=43), fortgeschrittenem Leiomyosarkom (n=56), fortgeschrittenem synovialem Sarkom (n=27) und anderen fortgeschrittenen Sarkomen (n=56). Primärer Endpunkt war das PFS, das OS gehörte zu den sekundären Endpunkten. Regorafenib verlängerte bei den nicht adipozytischen Sarkomen das PFS im Vergleich zu Placebo (Tab. 1). Nicht wirksam war der Tyrosinkinaseinhibitor bei Liposarkomen. Insgesamt wurde nur bei 4 Patienten im Regorafenib-Arm ein partielles Ansprechen erreicht. Häufigste Nebenwirkungen waren Asthenie, Diarrhö, Mukositis, Hand-Fuß-Syndrom, Anorexie und Hypertonie. Ein Patient starb an einer Hepatitis. Diskutant Gary K. Schwartz, New York, wies darauf hin, dass sich die Wirkungen von Regorafenib und von Pazopanib ähnelten. Die derzeit vorliegenden Daten würden es allerdings nicht rechtfertigen, Pazopanib durch Regorafenib bei Patienten mit rezidivierten nicht adipozytischen Sarkomen zu ersetzen. Die Daten der PAPAGEMO-Studie stellte Hans-Joachim Schmoll, Halle, vor.5 In dieser multizentrischen, prospektiven, offenen Phase-II-Studie der AIO wurde randomisiert eine Monotherapie von Pazopanib (n=44) mit einer Kombinationstherapie von Pazopanib plus Gemcitabin (n=42) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem WTS nach mindestens einer Anthrazyklin-haltigen Therapie verglichen. Die Patienten waren stratifiziert nach Liposarkomhistologie und behandelndem Zentrum. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 33 Monate. Den primären Endpunkt, das PFS nach 12 Wochen, erreichten 74 % der Patienten in der Kombinationsgruppe und 55 % in der Monotherapiegruppe (p=0,006). Im Median betrug das PFS unter der Kombination 5,6 Monate und mit Pazopanib allein 2,0 Monate (HR: 0,58; p=0,02) (Abb. 3). <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1604_Weblinks_Seite102_2.jpg" alt="" width="" height="" /> Die Gesamtansprechrate lag im Kombinationsarm bei 11 % und im Monotherapiearm bei 5 % . Mit Gemcitabin plus Pazopanib erreichten 1 Patient ein komplettes und 4 Patienten ein partielles Ansprechen. Auf Pazopanib allein sprachen 2 Patienten partiell an. Der sekundäre Endpunkt OS unterschied sich mit 13,1 versus 11,2 Monaten nicht signifikant (p=0,89). Wie erwartet kam es im Kombinationsarm zu mehr hämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3/4. Unter der Kombination wurde auch häufiger über kardiovaskuläre, gastrointestinale, hepatobiliäre und renale Nebenwirkungen Grad 3 berichtet. Diskutant Schwartz sieht es aufgrund der kleinen Datenbasis derzeit nicht als gerechtfertigt an, die Kombinationstherapie aus Pazopanib und Gemcitabin bei Patienten mit Liposarkomen zu empfehlen. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1604_Weblinks_Seite102_1.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Wie wirken Checkpoint-Inhibitoren beim Sarkom?</h2> Weil Checkpoint-Inhibitoren wie Nivolumab und Pembrolizumab bei mehr als 20 Tumorentitäten aktiv sind, untersuchten Hussein A. Tawbi, Pittsburgh, und Kollegen in SARC028, einer multizentrischen Phase-II-Studie, Wirksamkeit und Verträglichkeit des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab (200mg i.v. alle 3 Wochen) bei je 40 Patienten mit fortgeschrittenen Weichteil- (Arm A) und Knochensarkomen (Arm B).6 In der Weichteilsarkomgruppe litten je 10 Patienten an Leiomyosarkom, Liposarkom, synovialem Sarkom und undifferenziertem pleomorphem Sarkom. In der Knochensarkomgruppe waren 21 Patienten an einem Osteosarkom, 13 an einem Ewing-Sarkom und 6 an einem Chondrosarkom erkrankt. Die Mehrzahl der Patienten hatte mindestens 2 Vortherapien erhalten. In der Weichteilsarkomgruppe sprach kein Patient mit Leiomyosarkom auf die Therapie an. Partiell sprachen 4/9 Patienten mit pleomorphen Sarkomen, 2/9 mit Liposarkomen und 1/9 mit synovialem Sarkom an. Drei Patienten erlebten den ersten Untersuchungstermin nicht. Niedriger war das Ansprechen bei den Patienten mit Knochensarkomen. Ein partielles Ansprechen zeigten 1/6 Patienten mit Chondrosarkom, 1/19 mit Osteosarkom und kein Patient mit Ewing-Sarkom. Von allen Patienten waren zu verschiedenen Zeitpunkten drei Blutproben sowie Tumorgewebe gesammelt worden. Diese Analysedaten sollen zusammen mit den Ergebnissen einer längeren Nachbeobachtungszeit zu einem späteren Zeitpunkt vorgestellt werden. Somit wurden in einigen Histologien erste Wirkungssignale berichtet. Ergebnisse einer einarmigen, monozentrischen Phase-II-Studie zu Nivolumab bei 12 Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem uterinem Leiomyosarkom präsentierte Suzanne George, Boston.7 Die Frauen im medianen Alter von 54 Jahren erhielten im Median 5 Dosen Nivolumab. Es wurde kein Ansprechen gesehen. 4 Frauen verstarben innerhalb von 100 Tagen nach der letzten Nivolumab-Gabe. Anhand des Tumormaterials von 10 Frauen konnte gezeigt werden, dass die malignen Zellen nur wenig oder gar kein PD-1 oder PD-L1 exprimierten, PD-L2 wurde dagegen von den malignen Zellen stark exprimiert. Diskutantin Breelyn A. Wilky, Miami, stellte die Frage, ob die Ansprechrate nach RECIST-Kriterien geeignet sei, die Wirkung der Therapie zu erfassen, insbesondere bei Knochensarkomen. Ihrer Meinung nach seien längere Nachbeobachtungszeiten erforderlich, weil die Immuntherapie auch nach initialer Progression das Gesamtüberleben noch verlängern könne. Denkbar wäre auch, dass sie das Ansprechen auf nachfolgende Therapien verbessert. Wichtig sei es, geeignete Biomarker für ein Ansprechen auf die Behandlung mit Immuntherapeutika zu finden. Möglicherweise sei es auch sinnvoller, sie in Kombinationsregimen einzusetzen. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Whelan J et al: Efficacy of busulfan-melphalan high dose chemotherapy consolidation (BuMel) in localized high-risk Ewing sarcoma (ES): results of EURO- EWING 99-R2 randomized trial (EE99R2Loc). J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 11000) 2 Dirksen U et al: Efficacy of busulfan-melphalan high dose chemotherapy consolidation (BuMel) compared to conventional chemotherapy combined with lung irradiation in ewing sarcoma (ES) with primary lung metastases: results of EURO-EWING 99-R2pulm randomized trial (EE99R2pul). J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 11001) 3 Mora J et al: GEIS-21: A multicentric phase II study of intensive chemotherapy including gemcitabine/docetaxel for the treatment of Ewing sarcoma of children and adults: a report from the Spanish Group of Sarcoma Investigation (GEIS). J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 11002) 4 Penel N et al: Regorafenib in liposarcomas, leiomyosarcomas, synovial sarcomas, and other types of soft-tissue sarcomas: results of an international, double-blind, randomized, placebo controlled phase II trial. J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 11003) 5 Schmoll HJ et al: Pazopanib vs pazopanib + gemcitabine in refractory soft tissue sarcoma: a randomized phase II trial of the AIO. J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 11004) 6 Tawbi HA et al: Safety and efficacy of PD-1 blockade using pembrolizumab in patients with advanced soft tissue and bone sarcomas: results of SARC028 - a multicenter phase II study. J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 11006) 7 George S et al: Phase 2 study of nivolumab in metastatic leiomyosarcoma of the uterus. J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 11007) </div>

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