Fachthema

3rd Gastrointestinal Cancer Conference, 10.–12. März 2016, St. Gallen
Pankreaskarzinom

Die Prognose ist nicht immer hoffnungslos

Jatros, 26.05.2016

Bericht:
Dr. Thomas Ferber
Quelle: 3rd Gastrointestinal Cancer Conference 10.–12. März 2016, St. Gallen

Onkologie | Gastroenterologie

Das Pankreaskarzinom ist von Anfang an ein systemisches Leiden mit dem Potenzial zur frühen Metastasierung. Trotzdem hat die Chirurgie immer noch einen wichtigen Stellenwert und kann sogar kurativ sein. Neoadjuvante und adjuvante Behandlungen können zur Verbesserung der Prognose beitragen. Obwohl in den vergangenen Jahren die Pro­gnose verbessert wurde, fehlt der Durchbruch zur erfolgreichen gezielten Therapie, wie er derzeit bei anderen einst hoffnungslosen Malignitäten beobachtet werden kann.

Neben drei Sessions zum extrahepatischen Gallengangskarzinom und zu Tumoren der Ampulla Vateri widmeten sich die übrigen fünf Sessions dem Pankreaskarzinom (PC). Präsentiert wurden die Erkenntnisse der vergangenen Jahre zu den zystischen Neoplasmen des Pankreas, der molekularen Biologie, genetischen Prädisposition und zur Epidemiologie sowie Prävention des PC. Starke Beachtung fanden die Vorträge zum resezierbaren sowie zum „borderline“-resezierbaren PC (brPC). Schließlich wurde auch der Frage nachgegangen, wie das Outcome des PC verbessert werden könnte.
Die in acht Sessions präsentierten Vorträge waren jeweils gefolgt von ausführlichen interdisziplinären Diskussionen. Den Abschluss der Konferenz bildete die Konsensus-Session, in der über 69 Fragen zum präoperativen Staging, der Herangehensweise beim brPC sowie beim lokal fortgeschrittenen PC und der adjuvanten Therapie abgestimmt wurde und die Antworten immer wieder intensiv diskutiert wurden. Ziel der Session war nicht so sehr das Erreichen eines Konsenses, der in vielen Fragen noch nicht gegeben ist, sondern die Sammlung von möglichen Lösungen und die Diskussion, auf welchen Wegen weitergegangen werden kann. Alles zusammen wird in einer Publikation sehr bald im Anschluss an die Konferenz im „European Journal of Cancer“ publiziert werden. Auch die Vorträge aus den acht Sessions werden zu einer umfassenderen Publikation zusammengefasst und publiziert werden.

Zystische Neoplasien interdisziplinär angehen

Irene Esposito vom Institut für Pathologie der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf sprach über die histopathologischen und molekularen Unterscheidungsmerkmale der benignen und malignen zystischen Pankreasneoplasien (CPN). Letztere gilt es gemäß Esposito von den vielen anderen zystischen Läsionen im Gefolge einer Gangobstruktion zu unterscheiden. Wichtig bei den malignen Läsionen ist die Differenzierung des Malignitätspotenzials, das am höchsten bei den „intraductal papillary mucinous neoplasms“ (IPMN) ist. Reseziert werden sollten diejenigen im Hauptgang (MD-IPMN), wohingegen Zysten in Nebengängen (BD-IPMN) gemäß den Fukuoka-Kriterien beobachtet oder reseziert werden können.1 Muzinöse zystische Neoplasien (MCN) sollten laut Esposito reseziert werden, auch wenn sie ein kleines malignes Potenzial haben. Dies gilt ebenso für solide pseudopapilläre Neoplasien (SPN). Seröse zystische Neoplasien (SCN) sind nicht maligne und können beobachtet beziehungsweise große Formen entfernt werden. Für das weitere Management ist die präoperative Diagnose fundamental. Es soll eine zuverlässige Beurteilung des Dysplasie­grades durchgeführt werden. Die exakte morphologische Charakterisierung der zystischen Läsionen und Neoplasmen im interdisziplinären Team ist nötig, um eine Prognose zu machen und das weitere Vorgehen zu bestimmen. „Das Management muss multidisziplinär erfolgen“, so Esposito abschließend.

Endoskopischer Ultraschall hilfreicher als MRI und CT

Myriam Delhaye vom Departement für Gastroenterologie des Hôpital Erasme, Brüssel, sprach anschließend über die Differenzialdiagnose der CPN. Am häufigsten treten die Formen SCN, MCN und IPMN auf. Pseudozysten müssen von papillären zystischen Neoplasien (PCN) abgegrenzt werden und diese wiederum in muzinöse (maligne und nicht maligne) versus nicht muzinöse differenziert werden. Als Perspektive eröffnet sich für Delhaye, die sich ebenfalls für Interdisziplinarität aussprach, die Frage nach dem Einbezug der Testung von molekularen Markern.
Beat Gloor von der Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin, Basel, sprach schließlich über die klinische Relevanz der CPN und die Frage nach der Therapie oder dem „watchful waiting“.
Das Hauptaugenmerk legte Gloor hierbei auf das schwierige Thema der Behandlung der BD-IPMN. Eine Herausforderung stellen kleine Zysten dar, auch wenn eine Resektion nicht unmittelbar zwingend erforderlich ist. Diagnostisch erweist sich der endoskopische Ultraschall (EUS) als hilfreicher als MRI und CT. Für das Vorgehen haben sich laut Gloor die International Consensus Guidelines 2012 als die derzeit besten Handlungsanleitungen erwiesen.1 Diese sollen gemäß dem Subtyp und der Lokalisation des Tumors sowie dem Allgemeinzustand des Patienten und der Operationserfahrung entsprechend adaptiert werden.

Derzeitige Behandlung immer noch klassische Chemotherapie

Die Keynote Lecture I wurde von Manuel Hidalgo vom Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, USA, gehalten. Hidalgo sprach über die molekulare Biologie des PC. Die gute Nachricht sei, dass sehr viel mehr Wissen darüber vorhanden sei als noch vor wenigen Jahren. Die schlechte Nachricht jedoch laute, dass nur sehr wenig von diesem Wissen in klinische Studien Eingang gefunden habe. Es wird in den nächsten Jahren jedoch sehr interessant und auch aufregend sein, wie dieses Wissen in die Behandlung von Patienten integriert werden wird. Das PC bleibt ein bedeutendes Gesundheitsproblem, das sich gemäß Statistik zunehmend zu einem der häufigsten Karzinome entwickelt und in dieser Hinsicht bald das Bronchuskarzinom ablösen wird. Die gezielten Therapien sowie immunonkologische Strategien, die bei anderen Karzinomen mittlerweile die aussichtslose Prognose bedeutend verbessern konnten, sind leider beim PC nicht mit Erfolg einsetzbar. Allerdings gibt es Ansätze, die Hidalgo in seinem Vortrag vorstellte. Die derzeitige onkologische Behandlung besteht hingegen immer noch in einer klassischen Chemotherapie. Ein noch besseres Verständnis der Tumorbiologie wird zu mehr wirksamen klinischen Studien führen.

Rauchen ist der stärkste Risikofaktor

Über die Epidemiologie des PC sprach Patrick Maisonneuve von der Division für Epidemiologie und Biostatistik, Europäisches Institut für Onkologie, Mailand. Beim PC sind nur gerade 3,3% endokrinen Ursprungs. Von den übrigen exokrinen Formen entfallen über 90% auf das duktale Adenokarzinom. Global wurde im Jahr 2012 eine Inzidenz von rund 330.000 Fällen mit einer Mortalität in der gleichen Größenordnung gezählt. Der Hauptanteil findet sich dabei in den entwickelten Ländern. Die statistische Prognose sieht schlecht aus. Aufgrund der Alterung der Bevölkerung wird die Inzidenz weiter zunehmen. Rund 90% der Fälle treten bei Patienten über 60 Jahre auf, rund ein Drittel in einem Alter über 80 Jahre. Rauchen ist der stärkste Risikofaktor und trägt zu rund 20% der Fälle bei. Viele medizinische Erkrankungen beziehen sich auf Zustände wie das metabolische Syndrom, die Hyperglykämie, die Insulinresistenz oder entzündliche Prozesse. Vererbte Erkrankungen machen nur den kleinsten Teil der Fälle von PC aus. Eine Anpassung des Lebensstils vermag rund 30% der Fälle zu verhindern, wie beispielsweise ein Verzicht auf Rauchen, mäßiger Alkoholkonsum, körperliche Aktivität sowie Gewichtskontrolle mit Vermeidung der Insulinresistenz.

Besserer Zugang zu den Behandlungsressourcen gefordert

Über die genetische Prädisposition zum PC beziehungsweise über die Möglichkeiten der Früherkennung sprach Marc Bruno vom Erasmus University Medical Center, Rotterdam. Wenn die Prognose des PC verbessert werden soll, dann müssen die Patienten auch einen besseren Zugang zu den Behandlungsressourcen haben. Nebst besseren Therapien braucht es auch die primäre Prävention mit der Identifikation und Modulation von Risikofaktoren. Sekundärpräventiv sind Screeningprogramme für Hochrisikopopulationen erforderlich. In 5–15% der Fälle von PC spielen genetische Faktoren eine wichtige Rolle. Gerade hier ist es wichtig, frühe asymptomatische, potenziell heilbare Malignitäten zu erfassen. Noch besser wäre es, wenn schon die Vorläuferläsionen erfasst werden könnten, bevor sich ein invasives Karzinom entwickelt. Diese betreffen die pankreatische intraepitheliale Neoplasie (PanIN), IPMN sowie das muzinöse Zystadenom. EUS und MRI sind geeignet und werden derzeit für die Auffindung von Vorläuferläsionen sowie kleinen Karzinomen genutzt. Zusätzliche Untersuchungsmethoden werden entwickelt und getestet. Es konnte unzweifelhaft gezeigt werden, dass sich diese Maßnahmen bei Hochrisikopatienten lohnen. Sie sollen, kombiniert mit großen prospektiven Studien unter Einbezug von Gewebematerial für zusätzliche Untersuchungen, weitergeführt werden.

Früh und radikal eingreifen verbessert Prognose

Sind derzeit die Heilungschancen beim frühen PC immer noch so klein? Im Rahmen seines Vortrages beantwortete Werner Hartwig vom Team der Pankreaschirurgie, Campus Großhadern, München, diese Frage. Unter „früh“ wird ein immer noch lokal auftretendes, noch nicht metastasiertes PC verstanden. In dieser Situation sind die Aussichten auf Heilung wahrscheinlicher, da das Karzinom vollständig exzidiert werden kann. In einer Übersicht über 1.175 Patienten mit einem duktalen Adenokarzinom wurden 5-Jahres-Überlebensraten von 15–25% und 10-Jahres-Überlebensraten von 10–15% berichtet. Wenn zum richtigen Zeitpunkt operiert wird, wenn eine radikale Resektion (R0) durchgeführt wird – nötigenfalls ausgedehnt –, wenn auch die Vorläuferläsionen entfernt werden und eine multimodale Therapie zum Zuge kommt, dann ist bei adäquatem Therapiemanagement die Prognose überhaupt nicht schlecht.

Frühe Behandlung der Mikrometastasen

Karin Haustermanns vom Labor für experimentelle Radiotherapie der Katholischen Universität Leuven, Belgien, beantwortete in ihrem Referat die Frage, ob zur Verbesserung des Outcomes die neoadjuvante Radiochemotherapie (RCT) am Platz sei. Rund 15–20% der Patienten mit PC sind „upfront“ operierbar und sollten anschließend eine adjuvante Chemotherapie erhalten. Ein Teil der etwa 30–40% lokal fortgeschrittenen Karzinome ist potenziell operabel. Die anderen sollten auch mit Chemotherapie behandelt werden, analog zu den übrigen 40%, die bereits metastasiert sind. Mit der neoadjuvanten RCT kann ein chirurgischer Eingriff dank eines Re­stagings nach der RCT (rund 25%) vermieden werden, beispielsweise bei Patienten mit einem schnell wachsenden Karzinom. Dadurch kann auch eine frühe Behandlung der Mikrometastasen erfolgen. Schließlich verbessert dieses Vorgehen potenziell die R0-Resektionen (Stichwort: retroperitonealer Rand). Zusammenfassend gilt, dass die präoperative RCT mehrere Vorteile gegenüber der postoperativen bietet. Bei den Patienten sollte das Tumorstadium akkurat bestimmt werden. Die Radiotherapie sollte sorgfältig sowohl physikalisch als auch biologisch geplant werden. Wichtig ist, die Patienten in gut entworfene randomisierte Studien aufzunehmen. Es werden mehr systemische Wirkstoffe benötigt, um die radiologische Sensibilisierung zu maximieren und um extrapankreatische Mikrometastasen besser behandeln zu können.

Gute Argumente für eine neoadjuvante Therapie

Thomas T. W. Seufferlein vom Zentrum für Innere Medizin des Universitätsklinikums Ulm sprach zur neoadjuvanten Chemotherapie beim resezierbaren PC. Beim resezierbaren PC (Stadium I–III unabhängig vom R-Status) gilt immer noch die adjuvante Chemotherapie als Standard. Damit wird die 5-Jahres-Überlebensrate von 9 auf 20% erhöht. Leider kommt es zu vielen frühen Rückfällen. Daher gibt es gute Argumente für eine neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien: Das PC ist meist eine systemische Erkrankung. 80% der Patienten sterben an der Metastasierung. Somit sollen die Mikrometastasen frühzeitig behandelt werden. Mit der neoadjuvanten Therapie kann ein Überlebensvorteil generiert werden. Es ist vorteilhafter, präoperativ mit der Chemotherapie zu beginnen, da postoperative Komplikationen die Chancen für eine adjuvante Chemotherapie beeinträchtigen. Dies gilt auch für die Verträglichkeit der Therapie, die präoperativ besser zu sein scheint und damit auch zu einer besseren Compliance beiträgt. Die neoadjuvante Behandlung reduziert wahrscheinlich eine potenzielle intraoperative Ausbreitung von Tumorzellen, was wiederum das Risiko von frühen Lokalrezidiven vermindern kann. Schließlich können vormals nicht resezierbare Tumoren plötzlich operativ entfernt werden. Es sollen Patienten mit rasch wachsenden Tumoren identifiziert und vor einer ineffektiven Chirurgie bewahrt werden. Die neoadjuvante Chemotherapie mit neuen Kombinationen wie FOLFIRINOX oder Gemcitabin + Nab-Paclitaxel vermag das Outcome zumindest in Subgruppen von Patienten substanziell zu verbessern. Die R0-Resektionsrate nimmt zu. Es ist allerdings noch nicht klar, ob damit auch das Gesamtüberleben verlängert wird.

Resektion nach Induktionstherapie kann sich lohnen

Jean-Robert Delpero von der Abteilung für Onkochirurgie des Verdauungstraktes des Institut Paoli-Calmettes, Marseille, stellte die Frage in den Mittelpunkt, ob die zu erwartenden Nebenwirkungen bezüglich Toxizitäten es rechtfertigen würden, inoperable PC in operable zu verwandeln. Bei den lokal fortgeschrittenen PC gibt es nur wenige sekundäre Resektionen (10%). Bei den „Borderline“-Fällen muss die chirurgische Intervention zur Zeit des initialen Stagings technisch möglich sein, doch besteht ein hohes Risiko für R1/2-Resektionen. Daher scheint eine Induktionstherapie den logischen nächsten Schritt darzustellen. Die Toxizitäten betreffen die CT und CRT, das Stenting oder die Radiotherapie und auch chirurgische Interventionen. Eine präoperative Zustandsverschlechterung ist ein starker Prädiktor für ein schlechtes Outcome. Nehmen die Schmerzen ab und auch die CA-19-9-Spiegel oder normalisieren sie sich gar, dann legt dies ein Ansprechen auf die Therapie nahe. Knapp 30% der Patienten, die ursprünglich mit einem PC Stage 3 diagnostiziert und mit FOLFIRINOX behandelt wurden, sprachen radiografisch auf die Therapie an und unterzogen sich einer Tumorresektion. Das Outcome ist teilweise sogar besser als nach einer „Upfront“-Chirurgie. Die Resektion nach einer Induktionstherapie lohnt sich somit laut Delpero.

Chirurgische Exploration nach neoadjuvanter Therapie

Bruno Schmied vom Departement für Allgemein-, Viszeral-, Endokrin- und Transplantationschirurgie des Kantonsspitals St. Gallen konzentrierte sich auf chirurgische Fragen nach der präoperativen Therapie. Die neoadjuvante Therapie beeinflusst gemäß Schmied die chirurgischen Ergebnisse bei resezierbaren Tumoren in Bezug auf die Mortalität nicht negativ. Die Resektionsraten lagen zwischen 37% und 61% (R0 zwischen 69% und 82%). Dies trifft auch für die Chemoradiotherapie zu. Es wurde laut dem Vortragenden eine gemischte Population von Patienten mit resezierbaren bzw. „borderline“-resezierbaren Tumoren (45–81% resezierbar, R0 zwischen 70% und 100%) untersucht. Hier lag die Mortalität ebenfalls meist niedrig (0–3,6%) und im Falle einer der untersuchten Studien – vermutlich aufgrund eines Selektionseinflusses – bei ungewöhnlichen 21,5%.
Die chirurgische Exploration nach einer neoadjuvanten Therapie ist für Schmied zwingend. Hierzu gehören eine Risikoanalyse in Bezug auf den Überlebensnutzen und das perioperative Risiko sowie die Identifikation von Subgruppen, die definitiv von der Chirurgie profitieren können. Nötig sind standardisierte Techniken, auch bei Publikationen in Bezug auf die Tumorresektion und die arteriovenöse Resektion und Rekonstruktion. Erforderlich ist auch ein standardisiertes pathologisches Vorgehen mit einer entsprechenden Klassifikation.

Adjuvante Therapie und Kachexiebehandlung Therapiestandard

Marc Martignoni von der Chirurgischen Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar, Technische Universität München, wies in seinen Ausführungen auf die Bedeutung der Tumorkachexie für die Prognose des PC hin und plädierte für eine frühzeitige Erfassung und Behandlung. Wichtig sind Interventionen bei der Ernährung. Zusammengefasst lässt sich damit nebst einer Verbesserung der Lebensqualität und Verminderung von depressiven Zuständen eine Lebensverlängerung erzielen. Pharmakologische Behandlungen scheinen vielversprechend zu sein, doch gibt es hier laut Martignoni noch Verbesserungsbedarf.
Florence Huguet vom Service d’Oncologie – Radiothérapie des Hôpital Tenon, Paris, widmete ihren Vortrag der additiven Therapie nach einer R1-Resektion. Sie kam zum Schluss, dass die adjuvante Therapie zum Therapiestandard gehört. Mit einer neoadjuvanten Behandlung kann die Prognose noch verbessert werden (Abb. 1). Bezüglich der besten Behandlung laufen derzeit zwei postoperative Phase-III-Studien, die in Kürze die Frage beantworten dürften. Es handelt sich um PRODIGE 24 (Gemcitabin vs. FOLFIRINOX) und die APACT-Studie (Nab-Paclitaxel + Gemcitabin vs. Gemcitabin).
Immer noch gibt es ein großes Problem in Bezug auf die Definition und Beurteilung der Resektionsränder, weshalb laut Huguet standardisierte Protokolle für die Befundbeurteilung notwendig sind. Für die Radiochemotherapie gibt es hingegen keine Evidenz für ihren Nutzen, auch nicht bei Patienten mit einer R1-Resektion. Hier müssen die Ergebnisse der RTOG-0848-Studie (Erlotinib Phase IIR und Radiochemotherapie Phase III) abgewartet werden. Abschließend stellte Huguet die Frage in den Raum, ob die neoadjuvante Therapie die beste adjuvante Behandlung darstellt.

Literatur: