Thema

Ist die tief infiltrierende Endometriose eine prämaligne Läsion?

Jatros, 24.03.2016

Autor:
Prof. Dr. Sylvia Mechsner
Endometriosezentrum Charité
Klinik für Gynäkologie
Charité – Universitätsmedizin Berlin

Gynäkologie & Geburtshilfe

Endometriose ist eine der häufigsten benignen gynäkologischen Erkran­kungen, die während der reproduktiven Lebensphase der Frau aktiv ist. Es handelt sich dabei um das Auftreten von Endometrium-artigen Geweben, die sich außerhalb der Gebärmutterhöhle ansiedeln, dort proliferativ aktiv sind und zu einer inflammatorischen Reaktion führen. Doch könnte die Endometriose auch eine prämaligne Läsion sein?

Endometrioseläsionen können oberflächlich und auch infiltrativ wachsen und je nach Lokalisation und Art können daher verschiedene Manifestationsformen unterschieden werden. Die Endometriosis genitalis externa ist die häufigste Form. Sie betrifft die äußeren Genitalorgane. Dabei siedeln sich Endometrioseläsionen auf dem Peritoneum (z.B. Fossa ovarica, Douglas, Sakrouterinligamente, Blasenperitoneum) an, die überwiegend oberflächlich, aber auch tief infiltrierend sein können. Weiterhin kommt es aufgrund der chronischen Entzündungsreaktion zur Ausbildung von Adhäsionen und somit zur Verklebung der inneren Genitalorgane. Die Endometriosis genitalis interna beschreibt das Vorkommen solcher Läsionen innerhalb der Tuben und des Myometriums (Adenomyosis uteri). Die tief infiltrierenden Endometrioseläsionen können in benachbarte Organe wie Blase, Darm und/oder Harnleiter einwachsen und diese destruieren. Eine Sonderform stellt dabei die rektovaginale Endometriose dar, die im Septum rectovaginale lokalisiert ist und von dort aus in die benachbarten Strukturen wie Scheide, Darm, SUL bzw. Ureter einwachsen kann. Abgesehen von der Organzerstörung und Funktionseinschränkung, sind die häufigsten Symptome der Endometriose chronische Schmerzen wie Dysmenorrhö, zyklische und azyklische Unterbauchschmerzen sowie Schmerzen beim Stuhlgang, Wasserlassen und/oder beim Verkehr sowie Einschränkungen der Fertilität. Daher zählt die Endometriose zu einer die Lebensqualität stark einschränkenden Erkrankung.1

Grundsätzlich können Endometrioseherde operativ entfernt werden. Das erfordert aber je nach Lokalisation und Infiltrationstiefe nicht selten sehr komplexe operative Eingriffe, bei denen – je nachdem welche Organe betroffen sind – gegebenenfalls auch Darm-, Ureter- oder Blasenteilresektionen unumgänglich sind. Diese Operationen erfordern eine große operative Expertise. Da oftmals Frauen mit noch nicht abgeschlossener Familienplanung betroffen sind, ist der Erhalt der Genitalorgane (Uterus und Adnexe) obligat. Aufgrund der Hormon­abhängigkeit der Erkrankung und des Verbleibens von mikroskopisch kleinen Endometriosezellen oder inkompletter Entfernung der Läsionen ist es nicht verwunderlich, dass die Endometriose mit einer kumulativen Rezidivrate von 10% pro Jahr2 einhergeht und somit eine chronische Erkrankung darstellt. Zudem bleibt mit Erhalt der Gebärmutter fast immer auch die Adenomyose erhalten (weil diese in über 80% auch von Adenomyose betroffen ist) und demzufolge können die Beschwerden durch operative Interventionen nur bei absoluter Radikalität mit Entfernung der Gebärmutter komplett behoben werden. Bei ausgeprägter Adenomyose-bedingter Dysmenorrhö bleibt diese bei Organerhalt aber häufig bestehen. Daher ist in den meisten Fällen (wenn kein aktiver Kinderwunsch besteht) eine hormonelle Langzeittherapie zur Symptomkontrolle, aber auch gleichzeitig als Rezidivprophylaxe indiziert.3

Die hormonelle Therapie kann auch alternativ zu operativen Interventionen durchgeführt werden und in einem Großteil der Fälle diese auch komplett ersetzen. Insbesondere bei Patientinnen, die zwar von einer tief infiltrierenden Endometriose betroffen sind, aber wenige Beschwerden haben, ist die hormonelle Therapie eine gute Alternative. Da operative Eingriffe sowohl mit intra- als auch postoperativen Komplikationen assoziiert sind, muss die Indikation immer streng geprüft werden. Im Konsens sollte daher besonders bei tief infiltrierenden Endometriosen immer zunächst der konservative Therapieversuch in Erwägung gezogen werden und operative Eingriffe erst bei Progress der Läsionen bzw. der Symptome oder bei Kinderwunsch erfolgen.4 Bei der tief infiltrierenden Endometriose des Ovars (Endometriome) ist zudem zu bedenken, dass mit jeder Zystenexstirpation auch gesundes Ovargewebe geschädigt wird und damit eine Reduktion der Follikelreserve verbunden ist, die zu vorzeitiger Ovarialinsuffizienz führt.5

Vor diesem Hintergrund sind aktuelle Diskussionen über das Risiko einer möglichen malignen Transformation der Endometrioseläsionen (insbesondere TIE und Endometriome) oder aber in von Endometriose betroffenen Organen (Endometriose-assoziierte Karzinome) von besonderer Bedeutung.

Dies ist auch insbesondere deshalb von Interesse, weil Patientinnen, die lange hormonell behandelt wurden oder aber beschwerdefrei ohne Progress waren, spätestens in der Menopause die hormonelle Therapie einstellen. Die Endometrioseherde sind dann zwar „inaktiv“, sie verbleiben aber in ihrer Größe und werden nicht abgebaut und können unter alleiniger Östrogenersatztherapie (ERT) auch wieder aktiv werden oder bekanntlich entarten.6

Daher muss eine langjährige konservative Therapie mit Belassen der TIE bzw. der Endometriome auch das mögliche Risiko einer malignen Ent­artung berücksichtigen und dieses in die Beratung der Patientinnen einfließen.

Endometriose und Krebs – ein erhöhtes Risiko?

Eine mögliche maligne Entartung der Endometriose ist keine neue Idee. Bereits 1925 postulierte Sampson: „Another important problem presents itself, and that is the possibility of the development of cancer in this misplaced endometrial tissue wherever the latter may be situated.“ Er schrieb einen sehr detaillierten Artikel über seine Beobachtungen der Krebsentstehung auf dem Boden von endometriotischen Geweben und arbeitete einige Kriterien heraus, die sogenannte Endometriose-assoziierte Karzinome definieren sollten:7, 8

  • Koexistenz eines Karzinoms und einer Endometriose in demselben Ovar
  • Vorkommen von Gewebe mit endometrioiden Stroma-umgebenden epithelialen Drüsen
  • Ausschluss einer Metastase anderer Genese
  • Vorkommen von benignem Endometriosegewebe, das kontinuierlich ins Karzinom übergeht

Tatsächlich scheint das relative Risiko, an Krebs zu erkranken, bei Patientinnen mit Endometriose erhöht zu sein, wie eine große epidemiologische Studie zeigt.9 Dies trifft insbesondere auf das Mammakarzinom und das Ovarialkarzinom sowie hämatopoetische Krebsformen zu. Allerdings scheinen Patientinnen mit Endometriose wiederum eine bessere Prognose zu haben.10 In einer großen retrospektiven Analyse wurden die Outcomes von Krebspatientinnen mit Endometriose (n=4.309) sowie ohne Endometriose (n=41.831) miteinander verglichen. Es wurden 18 verschiedene Krebsmanifes­tationen untersucht. Dabei zeigte sich, dass Patientinnen mit Endometriose generell eine bessere Prognose aufwiesen, besonders gut war die Prognose aber bei Mamma- und Ovarialkarzinomen. Patientinnen mit Endometriose und malignem Melanom hatten hingegen eine schlechtere Prognose.11

Was wissen wir über das Ovarialkarzinom und Endometriose?

Daten von 13 Krebsfallkontrollstudien wurden gepoolt und logistische Regressionsanalysen durchgeführt, um die Assoziation zwischen anamnestischer Endometriose und dem Risiko von Ovarialkarzinomen zu erfassen.12 Es zeigte sich, dass die Angabe einer bekannten Endometriose (dabei wurde leider nicht klar formuliert, ob ausschließlich ovarielle Endometriose gemeint war) mit einem signifikant erhöhten Risiko hinsichtlich klarzelliger, „low grade“ seröser und endometrioider Ovarialkarzinome einherging. Keine Assoziation zeigte sich hingegen zwischen Endometriose und dem Risiko von muzinösen oder „high grade“ serösen invasiven Ovarialkarzinomen bzw. Borderline-Tumoren, sodass man aktuell von einem erhöhten Ovarialkarzinomrisiko bei vorbestehender ovarieller Endometriose ausgehen kann. Patientinnen mit Endometriose-assoziierten Ovarialkarzinomen (EAOC) haben aber ein besseres Gesamtüberleben als Patientinnen mit Nicht-EAOC.13

Die Frage, ob Endometriome selbst zu den genannten Subtypen entarten oder die Tendenz der malignen Entartung milieubedingt ist, bleibt aber unbeantwortet. Dazu fehlen jegliche Studien. Interessant ist allerdings, dass 80% aller Endometriose-assoziierten Karzinome im Ovar lokalisiert sind, dennoch gibt es auch 20% extraovarielle EA-Karzinome, die dann meist den Darm oder das Septum rectovaginale betreffen. Da dies die Orte der TIE sind und die Patientinnen nach Hysterektomie meist eine ERT erhalten haben, liegt die Idee der malignen Entartung dieser Läsionen selbst (unter bestimmten Bedingungen) nahe.

Was wissen wir über TIE und Krebs?

Abgesehen von Fallberichten gibt es nur zwei Publikationen, die über größere Fallserien berichteten und sich detaillierter mit dieser Fragestellung befassten.
Die erste Arbeit von Yang et al erschien 2011 und berichtete über 13 Fälle mit kolorektalem endometrioidem Karzinom bzw. Müller’schen Mischtumoren.14 Bei 9 von 13 Patientinnen bestand auch eine Endometriose. Die kolorektale Lokalisation lässt natürlich in erster Linie an ein Kolonkarzinom denken und scheint hierbei irreführend zu sein, denn solche Patientinnen werden in erster Linie von Allgemeinchirurgen behandelt und werden möglicherweise gar nicht im gynäkologischen Tumorboard vorgestellt. Eine Patientin war unter 30 Jahren, drei Anfang 50, die restlichen älter. Ob diese Patientinnen eine ERT erhalten hatten, wurde nicht beschrieben. Obwohl diese Tumoren relativ selten sind, sollte man doch insbesondere auch bei jüngeren Frauen oder bei Frauen mit einer ERT an diese Option denken.

Die zweite Arbeit, ein Übersichtsartikel, fasst 79 Fälle von extragenitalen Stromazellsarkomen zusammen, die auf dem Boden einer Endometriose entstanden waren. Mehr als 50% dieser Sarkome waren im Kolon und im kleinen Becken lokalisiert.15

Ist die TIE eine prämaligne Läsion?

Aufgrund dieser Publikationen kann die Frage diskutiert werden, ob die TIE möglicherweise eine prämaligne Läsion darstellt. Tatsächlich gibt es einige mögliche Parallelen zwischen TIE und Malignomen:

  • Wachstumsverhalten: Infiltriert die TIE die benachbarten Organe (Darm, Vagina, Ureter und Blase)?
  • Gibt es eine Lymphknotenaffektion?
  • Lymphangiogenese und Expression von Lymphgefäßwachstumsfaktoren in TIE?
  • Gibt es einen möglichen Risikofaktor für eine maligne Transformation (ARID1A/Baf250-Expression)?
  • Mechanismen der Invasion – sind Invasions-assoziierte Chemokine exprimiert?

Wachstumsverhalten
Im Gegensatz zu anderen benignen Tumoren wie z.B. Myomen wachsen TIE infiltrierend in die benachbarten Strukturen ein und können so die benachbarten Organe wie Darm, Ureter und/oder Scheide destruieren. Dies kann so erhebliche Ausmaße annehmen, dass die Anatomie vollkommen zerstört wird und auch Funktionseinschränkungen daraus resultieren, z.B. konsekutiver Nierenstau mit Funktionsverlust der Niere bei Endometriose-bedingter Ureterstenose.

Lymphknotenaffektion
Immer wieder wurden in regionalen Lymphknoten, die zufällig während der operativen Eingriffe entnommen wurden, Endometrioseläsionen nachgewiesen.16–18 Die Frage, die sich dabei stellt, ist, ob die Läsionen über lymphatische Verteilung dorthin gelangen oder aber de novo entstehen. Um dieser Frage nachzugehen, wurde in einer prospektiven Studie zu Beginn der Operation eine Markierung der TIE-Läsion (im hinteren Scheidengewölbe) mit Patentblau durchgeführt. Mit dieser Methode können Wächterlymphknoten, die das Gewebe dränieren, markiert werden. In so markierten Wächterlymphknoten waren zu 33% Endometrioseläsionen und zu 73% Endometriose-ähnliche freie Zellen nachweisbar.19 Die Verteilung der Zellen im Lymphknoten weist eindeutig auf eine lymphogene Verteilung der Zellen hin, die auch häufiger auftrat, je größer die TIE-Läsionen waren und damit im Zusammenhang mit der Infiltrationstiefe stehen. Es ist aber wichtig festzuhalten, dass die Endometrioseläsionen gut differenziert waren und keinerlei Zellatypien aufwiesen. Interessant war ferner, dass Endometrioseläsionen, die sich in den Wächterlymphknoten entwickelt hatten, signifikant größer waren als die Läsionen in den zufällig entnommenen LK. Das ist ein weiterer Hinweis für eine lymphogene Verteilung; da die Wächterlymphknoten die erste Filterstation darstellen, haben die Läsionen dort vermutlich mehr Zeit gehabt, sich zu entwickeln.20

Der Faktor der Lymphknotenaffektion hebt die TIE aber deutlich von einem klar benignen Wachstumsmuster ab und zeigt, dass es sich hier um eine systemische Erkrankung handelt. Dennoch zeigen sich keine destruierenden Zeichen wie Kapsel­durchbruch o.Ä., sodass hier der Begriff der Metastasierung fehl am Platz wäre. Dennoch ist dies eine interessante Beobachtung, die möglicherweise eher auf eine immu­nologische Fehlleistung hinweist, da normalerweise solche lymphogen verteilten Zellen immunologisch erkannt und abgebaut werden sollten. Dieses Konzept würde in den Ge­samtkontext der Erkrankung passen.

Lymphangiogenese
Für eine lymphogene Verteilung von Zellen sind Lymphgefäße erforderlich. Erst 2011 wurden erstmals systematische Untersuchungen hinsichtlich des Vorkommens von Lymphgefäßen speziell in TIE durchgeführt.21 Dabei zeigte sich im Vergleich zum umliegenden Gewebe eine signifikant erhöhte Dichte an Lymphgefäßen in diesen betroffenen Geweben. Interessanterweise konnten neben reifen Lymphgefäßen auch unreife dargestellt werden, was auf eine gesteigerte Lymphangiogenese hinweist. Passend dazu exprimierten zudem die TIE-Läsionen auch noch die Lymphgefäß-spezifischen Wachstumsfaktoren VEGF-C und -D.

Risikofaktoren für eine maligne Transformation?
Wann ein Gewebe über eine maligne Transformation in ein Malignom übergeht, ist schwer vorherzusagen. Daher ist man allgemein bestrebt, das biologische Verhalten des Ausgangsgewebes, aber auch des korrespondierenden Malignoms vergleichend zu untersuchen, um mögliche Mechanismen der malignen Transformation zu verstehen. In den letzten Jahren konnte in diesem Zusammenhang ein interessantes Protein, das Baf250a, das durch ARID1A codiert wird, charakterisiert werden. Baf250a fungiert als Schlüsselkomponente des Multiproteinkomplexes SWI/SNF, einem Chromatin-Remodeling-Komplex, welcher in allen eukaryotischen Zellen vorkommt. Das ARID1A ist dabei ein wichtiges Tumorsuppressorgen und Mutationen führen zu einem Verlust der Baf250a-Expression. Interessanterweise zeigen „High grade“-Endometriumkarzinome, aber auch die Endometriose-assoziierten Ovarialkarzinome wie das klarzellige und das endometrioide Ovarialkarzinom in 46% bzw. 30% der Fälle einen Verlust der Baf250a-Expression.22, 23 Daher war es besonders interessant zu sehen, dass in einer Studie 15% der Endometriome und 5% der TIE einen kompletten bzw. einen partiellen Verlust von Baf250a aufwiesen.23 Um das biologische Verhalten und eine mögliche Risikoabschätzung der Lymphknotenendometriosen zu untersuchen, wurden die gepaarten Proben (TIE sowie korrespondierende Lymphknoten) ebenfalls hinsichtlich eines möglichen Baf250a-Verlustes untersucht. Es zeigte sich in einigen Läsionen ein partieller Verlust der Baf250a-Expression.24 Aufgrund der geringen Fallzahlen können hier aber keine klaren Schlüsse gezogen werden. Weiterführende Untersuchungen sind sinnvoll.

Invasionsfaktoren
Andere interessante Faktoren in Rahmen einer malignen Transformation sind Krebs-assoziierte („cancer-related“) Chemokine, die in Tumorwachstum, Angiogeneseinduktion, Verminderung der immunologischen Vigilanz sowie Disseminierung von Metastasen in Lymphknoten und Organen involviert sind. Besonders zu nennen sind dabei die Chemokinrezeptoren CXCR4 und 7 sowie deren Liganden CXCL12 und CCL19/CCL21,25–27 die als Homingfaktoren in Lymphknoten fungieren und so eine lymphogene Metastasierung fördern. Erste Analysen zeigen, dass diese Chemokinrezeptoren und deren Liganden ebenfalls in TIE-Läsionen und entsprechenden Lymphknoten exprimiert werden.28 Es zeigte sich eine vergleichbare Expression in allen Gruppen (auch Endometriome und Endometrium waren positiv), sodass diese ersten Analysen allein auch keine weiteren Schlussfolgerungen zulassen, außer dass hier weitergeforscht werden muss.

Zusammenfassung: TIE zeigen vom Wachstumsverhalten her eindeutige Parallelen zu malignem Wachstum. Sie wachsen destruierend und infiltrierend – dennoch gibt es keine Zellatypien oder andere Malignitätskriterien wie Gefäßeinbruch. Nicht selten können Endometrioseläsionen aber in sogenannten Wächterlymphknoten und regionalen Lymphknoten nachgewiesen werden, wobei diese Läsionen ebenfalls keine Anzeichen von Malignität aufzeigen. Sie spiegeln eher den systemischen Charakter der Erkrankung wider und scheinen das Resultat einer gestörten immunologischen Funktion zu sein. Der Nachweis von unreifen und reifen Lymphgefäßen deutet auf eine gesteigerte Lymphangiogenese hin, wie sie im Rahmen von inflammatorischen Prozessen auftreten kann. Zusammengenommen scheint aber das Vorkommen von Endometrioseläsionen auf einer lymphogenen Verteilung zu basieren. Derzeit ist die klinische Bedeutung dieser Beobachtung allerdings nicht klar.

Die rektovaginale/rektosigmoidale TIE ist in seltenen Fällen mit zwei Krebstypen, dem endometrioiden Karzinom und extragenitalen Stromazellsarkomen assoziiert. Die Kausalität bzw. mögliche Risikofaktoren einer malignen Transformation der TIE sind aktuell nicht klar und sollten weiter untersucht werden. Aufgrund der komplexen operativen Verfahren geht der Trend zu einem zunehmend konservativen Management von solchen Läsionen, insbesondere wenn Patientinnen bereits über 40 Jahre alt sind. Dies gilt ebenfalls für Endometriome. Daher sollte zur Beratung auch eine mögliche Risikoabschätzung hinsichtlich einer möglichen malignen Transformation gehören. Nach derzeitigem Wissensstand ist das Risiko sehr gering, aber nicht ausgeschlossen. Möglicherweise kann künftig die Baf250a-Expressionsanalyse als ein möglicher Faktor in die Beratung mit eingehen. Dazu sind aber noch umfangreiche Untersuchungen erforderlich.

Aktuell gibt es keine harten Hinweise, dass die TIE oder Endometriome prämaligne Läsionen darstellen. Patientinnen sollten zum derzeitigen Zeitpunkt nicht beunruhigt oder verunsichert werden. Es sollte jedoch bedacht werden, dass hysterektomierte Frauen mit einer anamnestischen Endometriose in der Menopause keine Östrogenmonotherapie zur Substitution erhalten sollten, denn das stellt das höchste Risiko einer malignen Transformation dar.6

Literatur: