Fachthema

Migräne und Schlaganfall – eine komplexe wechselseitige Beziehung

Jatros, 03.03.2016

Autor:
PD Dr. Tobias Freilinger
Abteilung für Neurologie, mit Schwerpunkt Epileptologie, Hertie-Institut für klinische Hirnforschung, Universitätsklinikum Tübingen
Autor:
PD Dr. Nils Peters
Korrespondierender Autor
Neurologische Klinik und Stroke Center, Universitätsspital Basel
E-Mail: nils.peters@usb.ch

Neurologie

Zwischen der Migräne und dem Schlaganfall gibt es eine Vielzahl klinisch relevanter und pathophysiologisch interes­santer Wechselbeziehungen. Diese sind bidirektional und bis heute noch nicht zur Gänze verstanden. Der vorliegende Artikel möchte einen Überblick über diese Wechselbeziehung geben und insbesondere Kliniker, die mit der Behandlung von Migränepatienten befasst sind, hierfür sensibilisieren.

Die Migräne ist eine primäre Kopfschmerzerkrankung mit wiederkehrenden Attacken schwerer, oft halbsei­ti­­ger Kopfschmerzen mit Mechano­sensitivität und vegetativer Begleitsymptomatik. Mit einer Lebenszeitprävalenz um 15% zählt sie zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Die meisten Betroffenen leiden unter einer Migräne ohne Aura (MO); demgegenüber kommt es bei bis zu einem Drittel der Patienten, meist vor den Kopfschmerzen, zu transienten neurologischen Reiz- oder Ausfall­symptomen, ganz überwiegend in Form von wandernden Sehstörungen (Migräne mit Aura; MA). In Abwe­senheit verläss­licher Biomarker er­folgt die Diagnosestellung auf dem Boden der diagnostischen Kriterien der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft (IHS).

Der ischämische Schlaganfall, eine ätiologisch sehr heterogene Erkrankung, stellt eine der wichtigsten Ursachen bleibender Behinderung und vorzeitigen Todes dar, pro Jahr erleiden etwa 100–200 Menschen pro 100.000 Einwohner in den westlichen Industrienationen einen Schlaganfall. Bereits seit vielen Jahren gilt eine komplexe Komorbidität zwischen diesen beiden häufigen neurologischen Erkrankungen bzw. zwischen Migräne und „(neuro-)vaskulären“ Erkrankungen allgemein als etabliert, wobei die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen nur ungenügend verstanden sind.

Dieser Übersichtsartikel soll den aktuellen Wissensstand zum Zusammenhang von Migräne und ischämischem Schlaganfall schlaglichtartig zusammenfassen und das Thema aus verschiedenen Blickwinkeln beleuchten. Im ersten Abschnitt soll zunächst die epidemiologische Datenlage zum Schlaganfall­risiko bei Migräne allgemein dargestellt werden, ergänzt von einem Exkurs mit klinisch-praktischen Überlegungen und abgerundet von neueren genetischen und pathophysiologischen Daten. Der zweite Abschnitt wird dann auf bildgebende Veränderungen bei Migränepatienten fokussieren.

Migräne und klinisch manifester Schlaganfall

Epidemiologische Grundlagen
Insgesamt drei große Metaanalysen haben den Zusammenhang zwischen Migräne und ischämischem Schlaganfall untersucht. Trotz verschiedener Limitationen (z.B. retrospektive Datenerhebung, Verwendung unterschied­licher Diagnoseinstrumente, ungenügende Berücksichtigung von Migränefrequenz und Medikation, fehlende Abbildung der klinischen Heterogeni­tät beider Erkrankungen etc.) zeigt sich als stabiler Befund in allen Arbeiten ein erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Migräne (OR für Migräne allgemein von 1,73).

Im Gegensatz zu einer früheren Arbeit von 2005 (mit signifikanten Befunden sowohl für MA als auch MO) beruht dieser Befund nach neueren Daten von Schürks im Wesentlichen auf den Patienten mit MA, wohingegen sich für MO kein signifikanter Befund fand. Als weitere Risikofaktoren wurden weibliches Geschlecht, ein Alter <45 Jahren, Rauchen und orale Kontrazeption identifiziert. Das erhöhte Risiko bezieht sich auch auf transitorische ischämische Attacken.

Weitere interessante Befunde kommen von Bigal und Kollegen. In ihrer Arbeit wurden auf Basis von Selbstauskünften der Patienten klassische vaskuläre Risikofaktoren erfasst. Sowohl für MA als auch MO fanden sich höhere Risikofaktor-Scores, der Zusammenhang zwischen Migräne (Migräne allgemein und MA) und Schlaganfall zeigte sich jedoch unabhängig vom Risikofaktor-Profil. Die Arbeit brachte ein zweites bemerkenswertes Ergebnis: Es fand sich auch ein Zusammenhang zwischen Migräne und weiteren vaskulären Phänotypen (Myokardinfarkt und peripherer arterieller Verschlusskrankheit), und dieser Befund war sogar in der Gruppe der MO-Patienten signifikant.

Ganz aktuell hat eine Populations-basierte Studie (Oxford Vascular Study) auf einen besonders starken Zusammenhang zwischen Migräne und kryptogener TIA bzw. kryptogenem Schlaganfall hingewiesen – und zwar v.a. in Gruppen mit höherem Alter.

Überlegungen aus der klinischen Praxis
Die dargestellten epidemiologischen Daten lassen naturgemäß keine genauen Rückschlüsse zu, in welchen konkreten klinischen Zusammenhängen das Auftreten von Schlaganfällen bei Migränepatienten beobachtet wurde. Um diese Lücke zwischen Epidemiologie und klinischer Praxis zu schließen, sollen in diesem Exkurs einige praktische Überlegungen zusammengetragen werden. In welchen konkreten Situationen ist also der Zu­sammenhang von Migräne und Schlaganfall potenziell relevant?

In seltenen Fällen können Attacken einer Migräne unmittelbar in einen Schlaganfall münden, man spricht hier vom sog. migränösen Infarkt. Nach der IHS-Klassifikation liegt ein migränöser Infarkt vor, wenn es im Rahmen einer typischen Attacke einer Migräne mit Aura zu anhaltenden Aurasymptomen kommt, die mit einer bildgebend nachgewiesenen Ischämie in einem korrespondierenden Hirnareal ver­­gesellschaftet sind. Unter dieser eng gefassten Definition scheint die Prä­valenz „echter“ migränöser Infarkte sowohl nach retrospektiven als auch prospektiven Erhebungen recht niedrig zu sein. Offenbar handelt es sich überwiegend um kleine Infarkte, oft in der hinteren Zirkulation, die klinisch mit einer guten Prognose verbunden zu sein scheinen.

Eines steht fest: Die niedrige Prävalenz migränöser Infarkte kann aller Wahrscheinlichkeit nach das epidemiologisch nachgewiesene Schlaganfallrisiko von Migränepatienten nicht erklären. Das Gleiche gilt für seltene vaskuläre Syndrome wie die erbliche zerebrale Mikroangiopathie CADASIL (s. unten), bei denen sowohl eine Migräne als auch Schlag­anfälle Teil des phänotypischen Spektrums sind.

Zwei weitere klinisch relevante Situa­tionen sind zu bedenken: Zerebrale Ischämien können das Vorliegen ei­ner Migräneattacke vortäuschen („migraine mimic“) oder aber das Auftreten sym­ptomatischer Migräneattacken triggern, beides insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegender Migränesuszeptibilität. Umgekehrt können Attacken einer Migräne mit Aura das Vorliegen eines Schlaganfalls oder einer transitorischen ischämischen Atta­cke vortäuschen („stroke mimic“). Dies trifft insbesondere zu für Attacken einer MA mit atypischen, schweren oder prolongierten Aura-Symptomen.

Ein klassisches Beispiel für eine sol­­che „komplizierte“ Migräneform ist die seltene hemiplegische Migräne (HM), die durch das Auftreten einer transienten Hemiparese unterschiedlichen Schweregrades während der Aura gekennzeichnet ist. Differenzialdia­g­nostisch ist dabei entscheidend, dass diese motorischen Defizite, anders als beim Stroke, nicht apoplektiform auftreten, sondern eine langsame räumlich-zeit­liche Ausbreitungsdynamik haben.

Genetik
Eine mögliche Ursache für die Komorbidität Migräne – Schlaganfall könnte in einer gemeinsamen bzw. überlappenden genetischen Basis liegen. Die Migräne hat ja bekanntermaßen eine erhebliche genetische Komponente. Während für die seltene monogene­tische familiäre hemiplegische Migräne (FHM, s. oben) bereits längere Zeit drei ursächliche Gene bekannt waren, war die Genetik der häufigen, genetisch komplexen Migräneformen lange sehr viel schlechter verstanden. Erst in den letzten paar Jahren konnten durch große konsortiale Studien (genomweite Assoziationsstudien) die ersten genetischen Risikofaktoren für Migräne allgemein etabliert werden. Einige dieser Risikoloci sind für den Zusammenhang von Migräne und neurovasku­lären Erkrankungen potenziell interessant. Dies gilt besonders für den Locus im Gen PHACTR1. Dieses Gen, welches u.a. für die Endothelzellfunktion eine Rolle spielt, war bereits in einer früheren Arbeit mit dem Risiko für eine andere häufige vaskuläre Erkrankung, nämlich den Myokardinfarkt, in Verbindung gebracht worden. Ganz zuletzt, und für unser Thema noch relevanter, wurde PHACTR1 auch als Risikofaktor für Dissektionen hirnversorgender Gefäße gefunden – besonders interessant vor dem Hintergrund des bekannten Zusammenhangs zwischen Migräne (v.a. MO) und Dissektionen. Es handelt sich dabei um exakt den gleichen Polymorphismus, wie er als Risikofaktor für Migräne gefunden wurde. Ein anderes aus vaskulärer Sicht interessantes Migränerisikogen ist beispielsweise TGFBR2.

Jenseits dieser Einzelbefunde haben Rainer Malik und Kollegen zuletzt die Frage nach einer gemeinsamen genetischen Basis von Migräne und Schlaganfall systematisch untersucht. Hierzu wurden die weltweit größten verfügbaren genomweiten Assoziationsdatensätze für beide Erkrankungen untersucht. Die Ergebnisse wiesen auf eine substanzielle genetische Überlappung zwischen den beiden Erkrankungen hin. Kurioserweise zeigte sich – entgegen den o.g. epidemiologischen Befunden – ein stärkerer Zusammen­hang zwischen MO (!) und Schlaganfall. Außerdem war der Befund für makroangiopathischen bzw. kardioembolischen Schlaganfall ausgeprägter. Für die Zukunft wäre es nun an­zustreben, klinisch genau charakterisierte Kohorten zu analysieren, für die phänotypische Informationen nicht nur für eine der beiden, sondern für beide untersuchte Erkrankungen vorliegen.

Pathophysiologie
Die pathophysiologische Basis des Zusammenhangs von Migräne und Schlaganfall ist ungenügend verstanden. In der Literatur findet sich eine ganze Reihe verschiedener, oft widersprüchlicher Hypothesen, auf die hier nicht im Detail eingegangen werden kann. Ein potenzieller pathophysiologischer Erklärungsansatz, der immer wieder vorgeschlagen wird, ist das Vorliegen einer (generalisierten) vaskulären oder endothelialen Dysfunktion bei Migränepatienten. Zuletzt etwa zeigten Liman und Kollegen in einer Pilotstudie eine erhöhte Prävalenz von endothelialen Mikropartikeln bei Patientinnen mit MA – was auf eine endotheliale Aktivierung bei dieser Patientengruppe hinweisen könnte.

Ein zweites, sehr plausibles patho­physiologisches Bindeglied zwischen Migräne und Schlaganfall ist die sog. „cortical spreading depression“ (CSD). Dabei handelt es sich um eine langsam über den Kortex wandernde Welle einer initialen neuronalen Erregung, die von einer lang anhaltenden neuronalen Suppression gefolgt ist. Nach unserem derzeitigen Verständnis ist die CSD das wahrscheinliche pathophysiologische Korrelat der Migräneaura. In transgenen Migränetiermodellen wurde eine erhöhte Suszeptibilität für die Auslösung einer CSD gefunden. Beim ischämischen Infarkt kommt es zu der CSD ganz ähnlichen Phänomenen, wie z.B. sog. Periinfarktdepolari­sationen (PID), welche den Gewebeschaden vergrößern und die klinische Prognose verschlechtern können. Eiker­mann-Haerter und Kollegen unterzogen o.g. transgene Migränetiermodelle einem experimentellen Schlaganfallparadigma und fanden dabei eine erhöhte Schlaganfallvulnerabilität, die – belegend für eine zentrale Rolle der CSD bzw. ähnlicher elektrophy­siologischer Phänomene – u.a. über eine erhöhte Frequenz von PID ver­mittelt war.

Migräne und mikrovaskuläre Veränderungen

Die Assoziation von Migräne und dem Auftreten mikroangiopathischer ischä­mischer Hirnläsionen ist nicht zuletzt von der erblichen Schlaganfall­erkrankung CADASIL (zerebrale auto­somal-dominante Arteriopathie mit sub­kortikalen Infarkten und Leukenzephalopathie) bekannt. Diese erbliche Mikroangiopathie, bei der es sich um die häufigste monogen vererbte Schlaganfallerkrankung handelt, geht nicht nur obligat mit typischen mikroangiopathischen Schlaganfällen einher, sondern bei mehr als einem Drittel der Patienten mit einer Migräne. Diese findet sich in der Regel als ein Frühsymptom der Erkrankung vor dem Auftreten von manifesten Schlagan­fällen, oftmals in Form einer Migräne mit Aura. Somit manifestiert sich die Migräne auch bei dieser Erberkrankung im jüngeren Erwachsenenalter. Auch wenn es zum Zeitpunkt des Auftretens der Migräne bei CADASIL noch zu keinen manifesten Schlaganfällen gekommen ist, finden sich doch in der Bildgebung mittels Kernspintomografie (MRT) regelhaft typische mikroangiopathische, ischämische Mark­lagerläsionen („white matter lesions“) in den T2/FLAIR-gewichteten Sequenzen. Diese haben ein charakteristisches Verteilungsmuster mit Beteiligung der Capsula externa und der Temporalpole (Abb. 1). Diese Läsionsverteilung erlaubt auf der Basis einer positiven Familienanamnese oftmals bereits eine differenzialdiagnostische Abgrenzung und sollte dann zu einer genetischen Testung führen, um die Diagnose zu bestätigen.

Das Auftreten von Marklagerläsio­nen ist jedoch kein spezifisches Phä­nomen für die mit der erblichen Mi­kro­angio­pathie assoziierte Migräne, sondern fin­­det sich interessanterweise auch bei der wesentlich häu­fi­­geren spo­ra­dischen Migräne (Abb. 2), jedoch mit anderer Verteilung und in der Re­gel in deutlich geringerer Aus­prägung. Eine bedeu­tende Studie hierzu ist die Studie CAMERA (Cerebral Abnormalities in Migraine, an Epidemiological Risk Analysis). Hier wurden mehr als 400 Personen mit einer Migräne (mit bzw. ohne Aura) im Vergleich zu gesunden Kontrollen untersucht. Es waren Betroffene mit einem mittle­ren Alter von 48 Jahren, da­von etwa 70% weib­liche Per­sonen. Eine Anamnese für einen klinisch manifesten Schlagan­fall bzw. eine TIA gab es nicht. Im Gegensatz zu hyperintensen periven­tri­kul­ären Marklagerveränderungen, bei denen sich kein Unterschied zwischen Migrä­­ne­pa­tien­ten und Kontrol­len zeigte, fand sich ein signi­fikant häufigeres Auftreten von tiefen Mark­lagerlä­sio­nen („white matter lesions“) bei betroffenen Frauen mit Migräne.
Diese Läsionen waren ins­besondere assoziiert mit ei­­ner erhöhten Migräneattacken­fre­quenz. Auch zeigte sich ein gewisser Einfluss des gleich­zei­tigen Vorhandenseins von verschiedenen vaskulären Risikofaktoren, ins­be­son­dere Rauchen, erhöhtem Blutdruck sowie Einnahme einer Kontrazeption.
Neben diesen hyperintensen,am ehesten mikrovaskulären Marklagerläsionen fanden sich noch weitere ischämisch anmutende T2-hyperintense Läsionen insbesondere im vertebrobasilären Gefäßsystem und hier vor allem zerebellär. Aufgrund der sehr wahrscheinlich ebenfalls vaskulären Genese, allerdings in Abwesenheit eines offensichtlichen klinisch manifesten Schlaganfalls, wur­den diese Läsionen als „infarct-like lesions“ bezeichnet. Sie fanden sich mehr als fünfmal so häufig bei Mi­gränepatienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen, insbesondere bei Migräne mit Aura, und sie waren erneut mit einer erhöhten Attacken­frequenz assoziiert. Diese Läsionen wiesen insbesondere eine Grenzzonen-Verteilung zwischen den verschiedenen Gefäßterritorien auf, was pathophysiologisch möglicherweise auf Migräne-assoziierte hämodynamische Veränderungen im vertebrobasilären Gefäßsystem hinweist. Das Auftreten dieser „infarct-like lesions“ konnte zwischenzeitlich auch in anderen Untersuchungen bestätigt werden. Hier wurden Migränepatienten im späteren Lebensalter mittels MRT bildgebend untersucht. Auch hier zeigte sich eine zerebelläre Lokalisation der Läsionen, insbesondere bei weiblichen Patientinnen, und es fand sich eine erhöhte Assoziation mit der Migräne mit Aura.

Eine Verlaufsstudie der CAMERA-Studie adressierte die Frage des longitudinalen Verlaufes der Marklagerläsionen, insbesondere mit der Frage nach einer Progredienz und somit potenziellen klinischen Relevanz. Etwa 300 Patienten des initialen Kollektivs, von denen erneut ca. 70% Frauen waren, konnten nach etwa acht Jahren einer bildgebenden Verlaufsuntersuchung un­terzogen werden. Es zeigte sich eine signifikante Progredienz der tiefen Marklagerläsionen bei Migräne im Vergleich zu den gesunden Kontrollen. Diese Progredienz war vor allem bedingt durch das Auftreten neuer Läsionen. Eine klare Verbindung der Progression zur Attackenfrequenz fand sich hierbei nicht. Es wurden auch klinische Aspekte beleuchtet: Eine Assoziation der Marklagerläsionen mit kognitiven Einschränkungen konnte in diesem Fall – erfreulicherweise – nicht nachgewiesen werden. Dies ist von Interesse, da die zerebrale Mikroangiopathie eine der wichtigsten Ursachen vaskulär bedingter kognitiver Störungen darstellt.

Interessanterweise können die Mark­lagerläsionen bei der Migräne nicht nur eine Progredienz oder einen unveränderten Verlauf aufweisen; teilweise zeigt sich im Verlauf auch eine Regredienz dieser Läsionen. Eine kleinere aktuelle Untersuchung konnte in einem etwa dreijährigen Verlaufszeitraum bei 17 vor allem weiblichen Migränepatienten ohne weitere relevante vaskuläre Risikofaktoren zwar ins­gesamt ebenfalls eine Zunahme der tiefen Marklagerläsionen nachweisen, jedoch zeigten sich einige der Läsionen auch rückläufig. Teils waren die Läsionen im Verlauf kleiner, teils gar nicht mehr nachweisbar. Dies war insbesondere bei bereits initial kleineren Marklagerläsionen der Fall und interessanterweise vergesellschaftet mit einer eher niedrigen Attackenfrequenz. Diese Beobachtung wirft natürlich Fragen bzgl. der Pathophysiologie dieser Läsionen auf und suggeriert einen letztendlich anderen – offenbar potenziell reversiblen – Mechanismus als bei mikroangiopathischen Infarkten. MR-spektroskopische Untersuchungen dieser Läsionen weisen auf verschiedene potenzielle Mechanismen hin, neben axonalen und glialen Schädigungen scheinen auch Störungen des zellulären Energiestoffwechsels vorzuliegen.

Letztendlich sind die pathophysiolo­gischen Grundlagen vaskulär imponierender Läsionen bei der Migräne bis heute noch unvollständig verstanden. Verschiedene Mechanismen, wie eine zerebrale Hypoperfusion, eine gestörte Vasoreaktivität, eine Schädigung des Gefäßendothels wie auch thrombo­embolische Mechanismen und die Störung der Blut-Hirn-Schranke werden diskutiert. Die hier beispielhaft präsentierten Studien liefern Hinweise für verschiedene dieser Ansatzpunkte und deuten zudem auf einen Geschlechtseffekt und somit möglicherweise auf hormonelle Einflüsse hin. Insgesamt zeigt sich auch hier die enge Verknüpfung der Migräne mit zerebrovaskulären Erkrankungen, unterstützend für die These (mikro-)vaskulärer Einflüsse bei der Migräne.

Take-Home-Messages

Patienten mit Migräne, v.a. MA, haben gemäß mehreren großen epidemiologischen Studien ein signifikant erhöhtes Risiko für ischämische Schlaganfälle. Die pathophysiologische Basis dieses Zusammenhangs ist ungenügend verstanden, aktuelle Daten weisen u.a. auf die Bedeutung einer endothelialen Dysfunktion, der „cortical spreading depression“ und auch gemeinsamer genetischer Faktoren hin.

„Echte“ migränöse Infarkte (d.h. Schlaganfälle, die unmittelbar aus einer MA-Attacke hervorgehen) sind sehr selten. Klinisch sehr relevant ist hingegen der epidemiologisch klar belegte Zusammenhang zwischen Migräne (v.a. MO) und Dissektionen hirnversorgender Gefäße (für den es auch eine gemeinsame genetische Basis gibt). Eine relativ häufige Fragestellung in der klinischen Praxis ist auch die Abgrenzung einer MA von einer TIA, eine klare Differenzierung kann – bei Erstmanifestation und insbesondere bei isolierter oder auch prolongierter Aura – eine Herausforderung darstellen. Neben klinisch manifesten Schlaganfällen ist die Migräne auch bildgebend mit am ehesten vaskulären Veränderungen verbunden. Als wesentlicher Befund findet sich eine erhöhte Prävalenz von hyperintensen Marklagerläsionen, insbesondere bei Frauen. Diese Läsionen sind oftmals progredient, teils jedoch auch über die Zeit stabil und können mitunter sogar regredient sein. Ihre klinische Relevanz ist bis heute nicht abschließend geklärt. Als zweiter wichtiger Befund finden sich bei der Migräne (v.a. der MA) MR-bildgebend klinisch stumme, am ehesten ischämische Läsionen, bevorzugt im vertebrobasilären Versorgungsgebiet, was möglicherweise mit der Pathophysiologie und dem ins­besondere okzipitalen Auftreten von Migräneauren (im Sinne visueller Auren) assoziiert sein mag. In Summe legen diese (z.T. progredienten) bildgebenden Befunde die Interpretation nahe, dass die Migräne als eine primär episodische Erkrankung offenbar auch mit „chronischen“ Folgen vergesellschaftet sein kann.

Literatur: