Fachthema

Neuroimaging bei Demenz

Jatros, 15.10.2015

Autor:
Priv.-Doz. Dr. Michael Rainer
Memory Klinik und Karl-Landsteiner-Institut für Gedächtnis- und Alzheimerforschung,
SMZ Ost, Wien
E-Mail: michael.rainer@wienkav.at

Neurologie

Eine Demenzerkrankung kann nicht durch ein Neuroimaging allein diagnostiziert werden, dieses ist jedoch neben der klinischen und neuro­psychologischen Testung und der Bestimmung der sogenannten „Demenzblute“ eine wesentliche Säule in der Demenzdiagnostik.

Eine strukturelle morphologische Bildgebung mittels CT oder MRT beantwortet vor allem die Fragen nach degenerativen oder vaskulär bedingten organischen Gehirnveränderungen. Je genauer die Fragen an den Radiologen sind, umso besser werden auch die Befunde sein. Idealerweise werden detaillierte Fragen, wie „Gibt es einen lokalen oder generalisierten Volumenverlust?“, „Besteht eine Hirnventrikel­erweiterung oder eine Mediotemporallappenatrophie?“, „Wie ist die Beurteilung des Hippocampus?“, gestellt.

CT oder MRT?

Durch die genaue Beurteilung des Temporallappens und der Feststellung einer möglichen Atrophie im MRT mit koronarer Schichtung kann eine Alzheimerdemenz im Frühstadium diagnostiziert werden. Die morphologische Bildgebung ist sehr gut geeignet für die Darstellung von Tumoren, Schlaganfällen, Massenläsionen, Identifizierung eines Hydrozephalus oder von fokalen Läsionen. Knochenveränderungen und Kalzifikationen stellen sich besonders gut im CT dar, da die Röntgenstrahlen linear verlaufen. Ein CT wird bevorzugt für operative Eingriffe und zur Darstellung von Schädel- und Hirntraumata angewendet. Ist uns hingegen eine hohe Auflösung wichtig oder ein hoher Kontrast zur besseren Unterscheidung von grauer und weißer Hirnsubstanz, so wird ein MRT bevorzugt. Kleine Gehirnteile, die für die kognitiven Leistungen wichtig sind, wie z.B. Hippocampus und Mamillarien, können damit besser dargestellt werden. Interessieren uns vor allem anatomische Strukturen, so sind T1-gewichtete Bilder sinnvoll, interessieren uns hingegen Läsionen der weißen Substanz, wird man T2-gewichtete Bilder bevorzugen.

„Je genauer die Fragen an den Radiologen sind, umso besser werden auch die Befunde sein.“

Auch für Verlaufsuntersuchungen sind MRT wegen der nicht vorhandenen Strah­lenbelastung besonders gut geeig­net. Eine besondere Technik ist Flair- Technik („fluid attenuated inversion reco­ very“), welche die Veränderungen der weißen Substanz in T2-gewichteten Bildern besonders gut darstellt, da sie das Liquorsignal unterdrückt. Bei Demenzpatienten ist jedoch vor MRT-Anmeldung Folgendes besonders zu beachten:
- Oftmals werden Metallimplantate nicht mehr erinnert, deshalb sollte eine genaue Außenanamnese durch­geführt werden.
- Häufig kommt es zu irrationalen Handlungen und Panikattacken im MRT, da die Untersuchung länger dauert, die Lautstärke der Untersuchung nicht zugeordnet werden kann und viele Patienten klaustrophobe Merkmale aufweisen, die in der Anamnese nicht dokumentiert sind. Ein mildes Anxiolytikum vor Durchführung ist meist hilfreich.

Beurteilung von Läsionen

Die Frage, ob zerebrovaskuläre Läsionen vorliegen, ist besonders interessant, deren Signifikanz ist jedoch relativ. Beachtet muss werden, dass bei ca. 30% aller älteren Menschen stumme lakunäre und kortikale Infarkte ohne kli­nische Manifestation vorliegen. Präsentiert sich die Demenz mit apathischen Störungen, so sollte eine genaue Fragestellung zur Beurteilung der linken Hemisphäre an den Radiologen erfolgen. In der Flair-Technik können derartige Läsionen besser dargestellt werden und zu einer besseren Diagnostik führen.
Ein häufiger Befund ist die Leukoaraiose oder „white matter hyperinten­sities“. Die Bedeutung derartiger Ver­änderungen ist jedoch relativ, da ein MRT besonders sensitiv für den Wassergehalt ist und dadurch eine Über­be­tonung der klinischen Signifikanz erfolgt. Gerade bei älteren Menschen treten derartige Veränderungen häufig auf und die Frage nach einer relevanten Pathologie muss diskutiert werden. Nicht nur vaskuläre Veränderungen, sondern auch neurodegenerative Erkrankungen können zur Veränderung der weißen Substanz beitragen, wie z.B. die Wal­­ler­’sche Degeneration. Für die Diagnose vaskulärer Demenz ist zu beachten, dass mindestens 25% der weißen Substanz von Entmarkungsvorgängen betroffen sein müssen (NINDS-AIREN-Kriterien nach Roman). Strategisch wichtige Läsionen, wie z.B. im Thalamus oder in cholinergen Projektionsbahnen, können schon bei geringen Ausmaßen zu einer Demenz führen. Liegen zerebrovaskuläre Veränderungen vor, resultiert daraus noch nicht automatisch der Ausschluss einer Alzheimerdemenz.

Liquorfluss und Hydrozephalus

Degenerative Veränderungen sollten vom Radiologen mit genauso großer Sorgfalt wie vaskuläre Läsionen beschrieben werden, z.B.: Wie groß ist der Interhemisphärenspalt, wie tief sind die Furchen, gibt es eine intra- oder extrazerebrale Liquorraumerweiterung, gibt es eine Temporallappenatrophie?
Die Erweiterung der Hirnventrikel ist ein wichtiger Indikator von Demenzprozessen. Diese kann durch Liquorflussstörungen oder durch Gehirn­volumsverlust, wie z.B. bei einem Hydrocephalus ex vacuo, bedingt sein. Liquorflussstörungen können durch ein CT oder MRT dargestellt werden. Proximal der Liquorblockade kommt es beim Verschlusshydrozephalus zu einer Ballonierung des Ventrikelsystems, meist proximal des Aquädukts. Dadurch sind der 3. und der Seitenventrikel über­pro­portional erweitert. Beim Normaldruckhydrozephalus ist der ventrikuläre Liquorfluss nicht obstruiert und es kommt zu einer gleichmäßigen Ausweitung der Hirnventrikel. Die Hirnfurchen sind nicht erweitert. Beim Hydrocephalus ex vacuo infolge einer neurodegenerativen Demenz sind hingegen die Ventrikel proportional zur Erwei­terung der Hirnfurchen vergrößert. Eine Vermessung der Hirnfurchen und der Ventrikel mithilfe des Cella-media-Index erleichtert die klinische Arbeit und die Darstellung einer Progression bei Verschlechterung.

AD, FTD und andere Krankheitsbilder

Patienten mit einer Alzheimerdemenz zeigen eine signifikant höhere Atrophie­rate als gesunde Ältere oder Patienten mit einer leichten kognitiven Beeinträchtigung (Tab. 1). Die Fragestellung, ob lokale oder spezielle Gehirnatrophien vorliegen, interessiert uns vor allem zur Beurteilung der frontotemporalen Demenz (FTD). Diese zeigt in den superioren frontalen und den anterioren zerebralen Kortexarealen degenerative Veränderungen. Diese fokalen Atrophien können morphologisch sehr gut dargestellt werden. Asymmetrische Atrophien, wo vor allem die Sprach­areale betroffen sind, findet man bei der progressiven nicht fluenten Aphasie, die eine Unterform der FTD darstellt. Auch bei der FTD findet man eine hippocampale und Amygdalaatrophie, sodass es hier zu Überschneidungen mit der Alzheimerdemenz kommt und eine Beurteilung oftmals schwierig ist. Außerdem ist eine Alzheimerdemenz mit frontaler Hirnbeteiligung beschrieben.
Eine Sonderform der Alzheimerdemenz ist die posteriore kortikale Atrophie, bei der wir vor allem degenerative Veränderungen im Okzipitallappen finden. Bei Morbus Huntington kann eine Caudatusatrophie am besten in koronaren Aufnahmen im MRT dargestellt werden. Eine Mittelhirn- und Ponsatrophie findet man bei der supranukleären Blickparese (PSP). Sagittale MRT-Schnitte können dies besonders gut darstellen, damit eine Unterscheidung von Parkinsonsyndromen gelingt.
Bei der Lewy-Body-Demenz ist in Anfangsstadien oftmals der Kortex völlig erhalten, dies dient zur Unterscheidung von der Alzheimerdemenz. Dadurch hat die Lewy-Body-Demenz auch häufig noch intakte kognitive Funktionen und die Halluzinationen sind vielgestaltig, bunt, detailliert, persistierend und fantasiereich, im Gegensatz zu den sehr trivialen Halluzinationen des Alzheimerpatienten.

Molekulares Imaging

Eine molekulare Bildgebung wird dann empfohlen, wenn uns folgende Fragestellungen interessieren: „Existiert ein Glukosehypometabolismus, wie in den Anfangsstadien der Alzheimerdemenz gut dokumentiert?“, „Wie ist das Muster dieses Hypometabolismus?“, „Sind dopaminerge Neuronen reduziert wie bei der Lewy-Body-Demenz?“ oder „Wie hoch ist die Belastung mit Amyloidplaques?“ und „Wird ein bestimmter Cut-off erreicht, um eine Alzheimerdemenz zu verifizieren?“
Mit dem FDG-PET können wir seit ca. 30 Jahren sehr gut und verlässlich den zerebralen Glukosemetabolismus darstellen, und mit einer ausreichend hohen Sensitivität und Spezifität eine Alzheimerdemenz diagnostizieren. Interessant ist die Durchführung eines FDG-PET auch für die diffizilere Fragestellung, z.B. ob vaskuläre Läsionen, die beim älteren Menschen häufig auftreten, überhaupt zu kognitiven De­fiziten führen, ob Infarkte zu einer Unterbrechung von wichtigen Bahnen führen oder ob metabolische Veränderungen die Folge von Strukturläsionen sind. Strategisch wichtige Infarkte, wie z.B. thalamische Insulte, können ipsi­laterale zerebrokortikale und kontralaterale zerebelläre Hypometabolismen induzieren. Wenn ein subkortikaler lacunärer Infarkt eine Demenz verursacht, so müsste im FDG-PET ein dementsprechender zerebraler kortikaler Hypometabolismus dokumentierbar sein.
Das bereits seit mehreren Jahren erfolgreich eingeführte 123I-FP-CIT-Spect bei Lewy-Body-Demenz (LBD) führte zu einer wesentlichen Erleichterung der Differenzialdiagnose. Nach den internationalen Kriterien des Lewy-Body-Demenz-Konsortiums gehören neben den klassischen Kernmerkmalen, wie Fluktuationen, visuelle Halluzinationen und spontane Parkinsonsymptomatik, auch noch supportive Merkmale, wie z.B. eine geringe Dopamintransporteraufnahme in den Basalganglien, und zusätzlich eine erhöhte Antipsychotikasensitivität und REM-Schlafverhaltensstörungen dazu. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass nur 63% ei­­ner klinisch wahrscheinlichen LBD-Diagnose im Follow-up auch tatsächlich einen abnormalen I-FP-CIT-Scan aufwiesen. Die klinische Diagnose LBD weist eine sehr geringe Sensitivität auf, jedoch ist deren Spezifität relativ hoch. In Langzeit-Follow-up-Serien zei­gen I-FP-CIT-Spect-Untersuchungen eine Sensitivität von 100% und eine Spezifität von 92% in Post-mortem-Untersuchungen.
Unsere Arbeitsgruppe konnte im Rahmen einer internationalen klinischen Studie, bei der ein Konsensus-Panel die klinische Diagnose stellte, eine Sensitivität von 78% und eine Spezifität von 90% für die LBD gegenüber einer Nicht-LBD dokumentieren. Warum ist die Unterscheidung so wesentlich? Nicht nur der Verlauf der Demenz­formen ist unterschiedlich, sondern es resultiert vor allem ein anderes Demenzmanagement. Antipsychotika sollten auch bei Alzheimerdemenzpatienten nur geringgradig eingesetzt werden, bei LBD-Patienten haben sie hingegen eine fatale Wirkung und es kommt zu einer massiven Gesamtverschlechterung. Rechtzeitig gegebene Cholinesterasehemmer können beim LBD-Patienten, bei dem ein höheres cholinerges Defizit vorliegt als bei der Alzheimerdemenz, noch günstigere Auswirkungen haben. Bei der LBD zeigt sich ein uniformer Verlust striataler dopaminerger Nervenendigungen im I-FP-CIT-Scan. Für eine Diagnose sind sowohl die Anzahl als auch die Morphologie der bindenden Tracer wesentlich. Eine kommaförmige Verteilung entspricht der Norm. Bei LBD geht hingegen das posteriore und kaudale Bindungsvermögen in der Substantia nigra verloren und es erscheint eine Asymmetrie des Striatums. Auch bei der progressiven supranukleären Paralyse (PSP) sind die dopaminergen Funktionen reduziert.

Amyloid-PET

Durch die revolutionäre Möglichkeit, zentrale ätiologische Merkmale der Alz­heimerkrankheit, wie das Beta-Amyloid in den senilen Plaques, darstellen zu können, änderten sich sogar die Forschungskriterien für die Diagnose einer Alzheimerdemenz. So werden nach der International Working Group (IWG) und dem National Institute of Aging (NIA) nur mehr ein episodisches Gedächtnisdefizit (nachgewiesen im „Free and cued selective reminding“-Test) und ein positives Amyloid-PET benötigt. Andere Biomarker im Liquor oder im MRT können auch eine Alzheimerdemenz verifizieren. Neben dem FDG-PET stellt somit das Amyloid-PET einen weiteren Positivmarker der Alzheimerkrankheit dar. Entsprechend der Amyloid-Kaskaden-Hypothese ist die Ablagerung von Beta-Amyloid für die Ätiologie und Pathogenese der Alzheimerkrankheit wesentlich. Auch heute noch wird vom Neuropathologen die Alzheimerkrankheit anhand des Ausmaßes der senilen Plaques bestimmt. Durch das Amyloid-PET kann die Amyloidlast und deren Verteilung in vivo sehr elegant beurteilt werden.
Wir können das Amyloid in Mono-, Oligomer- und Plaqueform sowie als Amyloid in der Gefäßwand dokumen­tieren. Die Post-mortem-Übereinstimmung ist exzellent. Bereits vor über 10 Jahren wurden erste Untersuchungen mit einem 11C-Tracer, dem Pittsburgh- Compound B (PIB), durchgeführt. PIB ist ein Thioflavin-T-Derivat, kann die Blut-Hirn-Schranke passieren und bin­- det an vollständig ausgeformte Plaques. In der Histopathologie wird das Thio­flavin-T zur Amyloidfärbung seit langer Zeit verwendet. Bei Alzheimerpatienten wird PIB vor allem im zerebralen Kortex gebunden und kaum in der weißen Substanz. Hingegen ist bei Gesunden das Verhältnis der Bindung von PIB im Kortex und in der weißen Hirnsubstanz ausgewogen. Ein großer Nachteil von PIB ist die extrem kurze Halbwertszeit von 20 Minuten. Nur Zentren mit einem eigenen Zyklotron waren bisher in der Lage, Amyloid-PET durchzuführen.
Mittlerweile sind von der EMA drei neue 18F-Tracer zugelassen. Diese sind Florbetaben, Florbetapir und Flutemetamol. Eine längere Halbwertszeit von 110 Minuten ist ausreichend, um derartige Tracer außerhalb von Krankenhäusern herstellen zu können und rechtzeitig zur Untersuchung heranzuschaffen.
Die neuen Tracer zeigen ein ähnliches Amyloid-Bindungsverhalten wie PIB und die Ergebnisse waren in Studien zu 90% übereinstimmend. Diese neue Amyloid-PET-Technologie hilft uns nicht nur in der Differenzialdiagnose schwieriger Demenzfälle oder leichter kognitiver Beeinträchtigungen, sondern wir dürfen dadurch auch ein profun­deres Verständnis erwarten, auf welchem Wege die amyloiden Plaques entstehen, akkumulieren und zur Progression der Demenz führen.
Eine MCI-Studie, die mit Flutemetamol bei 232 Patienten mit Amnestic-MCI durchgeführt wurde, zeigte nach 3 Jahren Follow-up folgendes Ergebnis: Ein positiver PET-Scan verdoppelte die Wahrscheinlichkeit, in den nächsten 3 Jahren zur Alzheimerdemenz zu konvertieren. Ein positiver Flutemetamol-18F-PET-Scan spricht für eine mäßig bis starke Amyloid-Plaque-Ablagerung. Dieser kann auch bei anderen neurologischen Krankheiten und bei älteren Patienten mit normaler Kognition anzutreffen sein. Dies sichert nicht endgültig die Diagnose Alzheimerdemenz oder eine andere Diagnose. Ein positiver Scan ist nur adjuvant zur klinischen Evaluation zu verwenden. Ein negativer PET-Scan ist inkonsistent mit einer Alzheimerdiagnose und reduziert die Wahrscheinlichkeit einer Alzheimer­de­menz ganz entscheidend.
Da diese Untersuchungen sehr komplex und kostspielig sind, erhebt sich natürlich die Frage, bei welchen Patienten ein derartiges Amyloid-PET überhaupt sinnvoll ist. Nach genauer Vorbesprechung mit der Nuklearmedizin sollte man sich für ein Amyloid-PET bei folgenden Patienten entscheiden:
- ungeklärte MCI
- mögliche AD: unklare klinische Präsentation, atypischer Verlauf, ätiologisch gemischte Präsentation
- atypische progressive Demenz, prä­senile Demenz (≤ 65 Jahre)

Nicht sinnvoll ist es, ein PET durch­zuführen, wenn Patienten die Alzhei­merdemenzkriterien bereits erfüllen, nur zur Bestimmung des klinischen Schweregrades bei Patienten mit subjektiver kognitiver Störung oder wenn nur eine bestimmte genetische Risikokonstellation vorliegt, jedoch noch keine klinische Symptomatik vorhanden ist.
Interessant wird künftig die Fragestellung sein, ob neue Antidementiva oder Immuntherapien die Amyloidlast bei Alzheimerpatienten reduzieren können. Möglicherweise kann dadurch die Alzheimerdemenz hinausgezögert werden. Da Beta-Amyloid-Akkumulationen bereits Jahrzehnte vor den ersten kognitiven Symptomen entstehen, wäre eine rechtzeitige aktive oder passive Beta-Amyloid-Immuntherapie möglicherweise zielführend. Die Beta-Amyloid-Dynamik könnte sehr elegant mithilfe eines jährlichen Amyloid-PET künftig dokumentiert werden.

Literatur: