Fachthema

Mastzellinfiltrate bei Patientinnen mit Vulvodynie

Eine Hilfestellung für Therapieoptionen?

Leading Opinions, 01.10.2015

Autor:
Prof. Dr. med. Sigrid Regauer
Institut für Pathologie
Medizinische Universität Graz
E-Mail: sigrid.regauer@medunigraz.at

Gynäkologie & Geburtshilfe

Vulvodynie ist ein komplexes und unvollständig verstandenes Schmerz­syndrom, dessen multimodale Behandlungskonzepte meist ebenso schwierig wie langwierig sind. Bei der Vulvodynie – wie bei anderen assoziierten Schmerzsyndromen – werden typischerweise erhöhte Mastzellenzahlen und Mastzellaktivierung beobachtet. Da noch unklar ist, ob Mastzellen bzw. Begleit­erkrankungen der Patientinnen mit Mastzellaktivierungspotenzial ursächlich an der Schmerzentstehung beteiligt sind, werden sie in den wenigen derzeit existierenden Leitlinien zur Behandlung von Vulvodyniepatientinnen nicht in das Behandlungskonzept miteinbezogen.

Key Points

  • Das Krankheitsbild der Vulvodynie ist ein komplexes Schmerzsyndrom, das durch eine Mastzellaktivierung charakterisiert ist.
  • Vulvodyniepatientinnen leiden oft an Grund- und Begleiterkrankungen, die mit der Aktivierung von Mastzellen einhergehen.
  • Der Nachweis einer erhöhten Zahl von Mastzellen und aktivierter Mastzellen in einer Vulvabiopsie kann therapeutisch genutzt werden.
  • Eine Reduktion/Stabilisierung der Mastzellen wie auch die Behandlung der Begleit- und Grunderkrankungen können Symptome der Vulvodynie lindern.

Einleitung

Das Krankheitsbild der Vulvodynie, unter anderem auch als Vestibulodynie, vulväres Vestibulitissyndrom, vulväre Vestibulitis, Klitorodynie oder Hemivulvodynie bekannt, ist ein unvollständig verstandenes Schmerzsyndrom mit starken Auswirkungen auf Lebensqualität und Gesundheit. Der Schmerz wird typischerweise als „Irritation, Brennen, Stechen oder Wundsein“ und/oder auch wie „stechende Nadeln“ beschrieben. Er kann generalisiert oder lokalisiert sein, unprovoziert oder provoziert vorkommen, sexuell oder nicht sexuell bedingt sein oder auch in einer Mischform vorliegen. Typischerweise sind bei diesem Schmerzsyndrom keine makroskopischen Auffälligkeiten vorhanden. Durch die grosse, oft schwer verständliche Diskrepanz zwischen der klinischen, oft stark ausgeprägten Schmerzsymptomatik und einer äusserlich unauffälligen Vulva fühlen sich viele Frauen in Bezug auf ihre Symp­tome nicht verstanden und alleingelassen. Viele Ärzte scheuen sich auch, eine Schmerzpatientin zu biopsieren, und wenn sie es trotzdem tun, sind im Hämatoxylin-Eosin-gefärbten Schnitt keine histopathologisch diagnostischen Veränderungen feststellbar. Vielfach wird nur ein geringes lymphozytäres Infiltrat beobachtet, und solche Biopsate werden dann als „chronische unspezifische Vulvitis“ befundet. Gewebeproben von Patientinnen mit Vulvodynie (wie auch anderen verwandten Schmerzsyndromen wie chronischen Unterbauchschmerzen, interstitieller Zystitis, aber auch Fibromyalgie und atopischer Dermatitis) haben jedoch zwei histologische Korrelate gemeinsam: Mastzellinfiltrate und Hyperinnervierung.

Mastzellen bei Vulvodynie wurden bereits vor über 15 Jahren beschrieben, eine weitere Charakterisierung ist jedoch nicht erfolgt. Mastzellen können in gesunden und erkrankten Geweben nachgewiesen werden. Unter normalen Bedingungen kommen Mastzellen in allen Geweben in geringer Anzahl vor. In der Vulva beträgt die normale Mastzellkonzentration etwa 5 bis maximal 15 Mastzellen pro mm².
Bei verschiedensten Erkrankungen wie z.B. Atopie, Psoriasis und Lichen planus sind die Mastzellenzahlen meist erhöht. Mastzellen speichern im Zytoplasma fertig synthetisierte Proteasen und Entzündungsbotenstoffe (Histamin, Tryptase, Bradykinin). Werden Mastzellen aktiviert, setzen sie diese in Granula gespeicherten Substanzen frei. Viele dieser Substanzen führen zu direkter Reizung von sensorischen Nervenfasern, also zu nozizeptivem Schmerz. Mastzellen produzieren aber auch Wachstums­faktoren und „tumor necrosis factor“ α (TNF-α), die über para- und autokrine Stimulierung Nervenwachstum anregen können. Nach mehrjährigen chronischen Verläufen addiert sich zum nozizeptiven Schmerz noch eine neuropathische Schmerzkomponente.
Eine Aktivierung von Mastzellen kann durch mechanische Reize (z.B. durch zu enge Kleidung, sportliche Betätigung wie Reiten und Radfahren), thermische Reize (kalt und warm), aber auch durch Kontaktallergien, Hypersensitivitätsreaktionen, IgE-vermittelte anaphylaktische Reaktionen oder Nahrungsmittelunverträglichkeiten hervorgerufen werden. Die Mastzelldegranulierung kann in eine anaphylaktische Degranulierung und in eine „Piecemeal“-Degranulierung unterteilt werden. Bei der anaphylaktischen Degranulierung werden alle Granula auf einmal ausgeschüttet, sodass fast alle Granula ausserhalb der Zelle nachweisbar sind. Bei der „Piecemeal“-Degranulierung sind die meisten Granula innerhalb des Zytoplasmas und es finden sich nur einzelne ausserhalb der Zellen liegende Granula. Die Beurteilung der Aktivierung ist im HE-Schnitt nicht möglich, gelingt aber mit zusätzlichen immunhistochemischen Untersuchungen mit einem Antikörper gegen humane Mastzelltryptase. Die Darstellung von Mastzellen mit einem Antikörper gegen CD117 erlaubt keine Beurteilung der Degranulierung, da dieser Antikörper nur die Zellmembranen anfärbt. Lokale Ansammlungen von Mastzellen im Gewebe entsprechen in den meisten Fällen einem gutartigen Mastzellaktivierungssyndrom, können aber auch auf eine neoplastische Mastzellerkrankung hindeuten. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) fordert für die Diagnose einer neoplastischen Erkrankung neben dem Hauptkriterium „erhöhte Zahl an Mastzellinfiltraten“ zusätzlich Nebenkriterien (CD25-Expression der Mastzellen, >25% Mastzellen mit spindeliger Differenzierung, somatische Punktmutationen mit Codon D816V im cKIT-Gen wie auch chronisch erhöhte Serumtryptasespiegel). Ein kürzlich erschienenes Konsensuspapier über Mastzellerkrankungen unterscheidet die gutartigen Mastzellaktivierungssyndrome in sekundär (assoziiert mit Atopie oder anderen Erkrankungen, die Mastzellen aktivieren) und idiopathisch, wenn keine Ursache für die Mastzellaktivierung gefunden wird.

Mastzellinfiltrate bei Vulvodynie

In einer Untersuchung von 35 Frauen mit Vulvodynie, die bei Dr. Eberz in Mürzzuschlag in Behandlung sind, wurden die Anzahl und die Aktivierung von Mastzellen in den Biopsaten wie auch Grund- und Begleit­er­krankungen, die mit einer Mastzell­aktivierung einhergehen, analysiert. Bei einer Vulvodynie können bei über 90% der Gewebeproben mehr als 60 Mastzellen pro mm² nachgewiesen werden. Das Maximum an Mastzellen wurde mit etwa 250 Mastzellen pro mm² bei Histaminintoleranz und Fibromyalgie beobachtet. Die Verteilung von Mastzellen innerhalb des subepithelialen Bindegewebes in der vulvären Mukosa ohne Haaranhangsgebilde oder vestibuläre Drüsen ist typischerweise gleichmässig. Sind Haare/Talgdrüsen und ves­tibuläre Drüsen vorhanden, lässt sich ein dichteres Mastzellinfiltrat um diese Strukturen nachweisen. Der Grossteil von Mastzellen bei Vulvodynie zeigt eine Degranulierung vom „Piecemeal“-Typ. Bei Patientinnen mit Histaminintoleranz und Fibromyalgie lag aber auch eine Degranulierung vom anaphylaktischen Typ vor. Kriterien für neoplastische maligne Mastzellerkrankungen (CD25-Expression und cKIT-Mutationen in Mastzellen und chronisch erhöhte Serumtryptasespiegel) wurden nicht nachgewiesen. Keine der untersuchten Frauen litt an Hautläsionen durch eine neoplastische Mastozytose, Urticaria pigmentosa oder systemische Mastozytose. Zwar zeigten 20% der untersuchten Biopsate einzelne spindelförmige Mastzellen, allerdings nicht in der geforderten Menge von mindestens 25%. Diese spindelzelligen Mastzellen wurden bei Patienten nachgewiesen, die an konkomitanten Erkrankungen wie Schuppenflechte, Histaminintoleranz, Allergien gegen Hausstaubmilben und Gräser- und Pollenallergien litten. In Biopsaten bei kurzer Krankheitsdauer standen die Mastzellzahlerhöhung und Mastzell­aktivierung im Vordergrund, Biopsate von Patientinnen mit langjährigen Verläufen zeigten fibrotische Submukosa, fibrosierte Nervenscheiden und auch sensorische sub- und intraepitheliale Nervenproliferate. Diese kann man immunhistochemisch mit einem Antikörper gegen PGP9.5 nachweisen. Ein Antikörper gegen S-100 ist zum Nachweis erhöhter sensorischer Inner­vierung ungeeignet, da er keine sensorischen, sondern nur motorische Nervenfasern färbt.

Begleiterkrankungen mit Mastzellaktivierungspotenzial

Wie in Tabelle 1 dargestellt, litten die meisten Vulvodyniepatientinnen an einer gutartigen sekundären Mastzell­aktivierung, bedingt durch koexistierende infektiöse, entzündliche und autoimmune Erkrankungen. Lediglich bei 9 von 35 untersuchten Frauen konnten keine Begleiterkrankungen eruiert werden bzw. konnten sich die Frauen nicht mehr an die Begleitumstände in der Anfangszeit der Vulvodynie erinnern. Diese Vulvodynien wurden als „idiopathisch“ klassifiziert. Insgesamt 75% der untersuchten Frauen mit Vulvodynie und erhöhten Mastzellen hatten eine oder mehrere koexistente Erkrankungen zu Beginn bzw. bei Diagnose „Vulvodynie“. 9 von 35 Frauen hatten zusätzliche Infektionen (HPV-Infektion an der Zervix und Vulva und eine Candida-glabrata-Infektion). 20 der 35 Frauen hatten eine oder mehrere Allergien (Pollen- und Gräserallergien, Nahrungsmittelallergien, Allergien gegen Penicillin, Jod, Quecksilber, Nickel, Latex, Tierhaare und Hausstaubmilben). 7 von 35 Frauen litten an einer Autoimmunerkrankung/Immundysregulierung: atopische Dermatitis/Atopie, extragenitale Psoriasis, Antiphospholipidsyndrom und idiopathische biliäre Sklerose. Eine von 35 Frauen hatte eine Fibromyalgie und 4 von 35 Frauen litten an einer Histaminintoleranz. Eine dieser 4 Frauen hatte einen dokumentierten Beginn der Vulvodynie nach Behandlung mit einem Betalaktam-Antibiotikum.

Behandlungskonzepte für Frauen mit Vulvodynie

Allen Vulvodyniepatientinnen sollte ein multimodales Behandlungskonzept angeboten werden. Die Basistherapie beinhaltet eine topische Behandlung mit einer Lidocain-Salbe. Obligatorische Therapieelemente sind physikalische Therapie mit Beckenbodentraining und auch lokale Desensibilisierung mit stabförmigen Vaginaltrainern unterschiedlicher Grösse. Unter anderem können die Ergebnisse der bioptischen Abklärung bezüglich erhöhter und aktivierter Mastzellen und Hyperinnervierung für Therapieentscheidungen herangezogen werden. Bei aktivierten Mastzellen kann eine topische Anwendung eines Mastzellen-stabilisierenden Sprays angeboten werden. Lebensstilmodifikation wie Reduktion von Stress, Vermeidung mechanischer Reize durch zu enge Kleidung und sportliche Aktivitäten, aber auch Ernährungsberatung bezüglich histaminarmer Diät könne für die Patientinnen hilfreich sein. Aber auch eine systemische medizinische Therapie mit Antihistaminika/Histaminrezeptorblockern kann Abhilfe schaffen. Liegt eine Hyperinnervierung vor, kann eine neuropathische Schmerzmedikation helfen. Chirurgische Massnahmen und deren dauerhafter Erfolg werden kritisch diskutiert. Wahrscheinlich ist der (ini­tiale) Erfolg einer chirurgischen Behandlung auf die Resektion von Nervenproliferaten und Nervenendigungen zurückzuführen. Die Rückfallquote ist aber sehr hoch. Auf jeden Fall braucht jede Vulvodyniepatientin ein individualisiertes Therapiekonzept, das auch Grunderkrankungen und das Ergebnis einer bioptischen Abklärung der Schmerzsymptomatik berücksichtigt.

Fazit

Chronische Schmerzsyndrome wie Vulvodynie sind für Patientinnen wie Ärzte eine Herausforderung. Multimodale Behandlungskonzepte führen zu Teilerfolgen, aber nicht alle diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten werden in der täglichen Praxis immer ausgeschöpft.

Literatur: