Fachthema

ÖGGH 2015

Hepatische Enzephalopathie

Jatros, 24.09.2015

Autor:
Assoz. Prof. PD Dr. Vanessa Stadlbauer-Köllner
Universitätsklinik für Innere Medizin
Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie
Medizinische Universität Graz
E-Mail: vanessa.stadlbauer@medunigraz.at

Allgemeinmedizin | Infektiologie

Unter hepatischer Enzephalopathie (HE) versteht man potenziell reversible neuropsychiatrische Abnormalitäten bei Patienten mit bekannter Leberfunktionsstörung, bei denen andere zugrunde liegende neurologische oder metabolische Erkrankungen ausgeschlossen worden sind. Die HE ist eine häufige, teure und belastende Komplikation der Leberzirrhose. 5–25% aller Leberzirrhotiker erleiden innerhalb von 5 Jahren eine Episode einer HE, was die Lebensqualität dieser Patienten noch weiter einschränkt.

Key Points

  • Hepatische Enzephalopathie wird klinisch diagnostiziert
  • Andere Ursachen für Koma ausschließen, Auslöser suchen und korrigieren
  • Beste Evidenz für Lactulose und Rifaximin
  • Ernährungsmanagement (kalorienreich, kohlehydratreich, eiweißmodifiziert) beachten
  • Neue Substanzen zur Ammoniaksenkung oder Beeinflussung der Darm-Leber-Achse sind vielversprechend

Pathogenese

Die Pathogenese der HE ist noch nicht eindeutig geklärt. Es gibt mehrere Hypothesen: Die Toxin-Hypothese geht davon aus, dass bei Leberfunktionsstörungen Ammoniak, Phenole, Mercaptane oder kurz-/mittelkettige Fettsäuren akkumulieren. Nach der Hypothese der gestörten Neurotransmission werden biochemische Funktionsstörungen der Zellmembran von Neuro­nen als ursächlich angesehen. Störungen in der Struktur und Funktion der Blut-Hirn-Schranke, Funktionsstörun­gen der Astroglia mit nachfolgender sekundärer Beeinträchtigung neuronaler Funktionen sowie systemische Entzündungsreaktionen (SIRS) spielen ebenso eine Rolle. Wahrscheinlich ist ein Zusammenspiel mehrerer Faktoren als ursächlich anzusehen (Synergiehypothese). Eine mögliche Erklärung für die Pathophysiologie dieser Erkrankung ist, dass verschiedene Auslöser (Ammoniak, Azidose, Hyponatriämie, Zytokine) zu einer Astrozytenschwellung führen, dass dies wiederum oxidativen Stress auslöst und über Änderungen der Genexpression, Modifikationen auf Protein- und mRNA-Ebene und veränderte zelluläre Signale zu astrozytärer und neuronaler Dysfunktion, Veränderung der synaptischen Plastizität und Störung oszillatorischer Netzwerke im Gehirn führt.

Ammoniak ist das bekannteste und am einfachsten zu messende Toxin, das in der Pathogenese eine Rolle spielt. 90% der Patienten mit HE haben erhöhte Ammoniakspiegel, es besteht auch eine gewisse Korrelation mit dem HE-Schweregrad. Die Senkung des Ammoniakspiegels korreliert häufig mit einer Verbesserung der klinischen Symptomatik. Allerdings muss man bei der Messung beachten, dass venöse Ammoniakspiegel oft inkonsistente Ergebnisse zeigen. Erhöhungen über das 2-Fache des Normwerts korrelieren nicht mehr mit dem Schweregrad. Die arterielle Messung spiegelt die Situation an der Blut-Hirn-Schranke genauer wider, liefert aber ebenso oft inkonsistente Ergebnisse. Zu beachten ist, dass Stauung, zu lange Probenlagerung und das Nichteinhalten der Kühlkette die Ergebnisse verfälschen. Post­prandiale Werte sind zumindest bei subklinischer hepatischer Enzephalopathie aussagekräftiger als Nüchternwerte. Die Diagnose der HE erfolgt daher klinisch nach den West-Haven-Kriterien bzw. den ISHEN-Kriterien (Tab. 1).

Leitlinien für eine erfolgreiche Therapie

Die Therapie beruht auf fünf Säulen: stationäre Aufnahme bei veränderter Bewusstseinslage, Ausschluss anderer Ursachen, Auslöser suchen und korrigieren, spezifische Therapie und Ernährungsmanagement. Um andere Ursachen für ein Koma auszuschließen, muss initial ein CT oder MRT des Schädels durchgeführt werden. Mögliche Auslöser sind Medikamente, vermehrte Ammoniakproduktion, -absorption oder -übertritt ins Gehirn, Dehydratation, portosystemische Shunts oder ein Gefäßverschluss.
Die derzeit in den Leitlinien empfohlenen spezifischen Therapien sind bei der episodischen HE Lactulose und Rifaximin, obwohl die Studienlage für beide Substanzen (noch) nicht optimal ist. Lactulose kann auch per Magensonde oder als Einlauf bei komatösen Patienten verabreicht werden. Die Gründe für die Verwendung von nicht resorbierbaren Disacchariden sind: eine Ansäuerung des Stuhls, dadurch Bildung von Ammonium (NH4+), das nicht resorbiert werden kann; Beschleunigung der Darmpassage und Förderung der fäkalen Stickstoffelimination; möglicherweise die Förderung des Wachstums von Laktobazillen sowie die Förderung der Verstoffwechselung von Ammoniak durch Bakterien. Lactulose wird so dosiert, dass 2–3 weiche Stuhlgänge pro Tag erzielt werden (individuell unterschiedlich, 15–90g/Tag). Lactulose ist gut verträglich, mögliche Nebenwirkungen sind Bauchkrämpfe, Blähungen und Durchfall. Rifaximin ist äquivalent oder besser als andere Antibiotika und nicht absorbierbare Disaccharide. Die Dosis beträgt 1.200mg pro Tag, die Nebenwirkungen scheinen etwas geringer zu sein als unter Lactulose, allerdings ist der Preis derzeit noch fast 10-mal so hoch.
Für L-Ornithin-L-Aspartat gibt es meh­rere positive Studien bei leichter HE, allerdings wenig Daten bei schwerer HE. Die Substanz aktiviert die Car­bamoylphosphat-Synthetase und die Ornithin-Carbamoyl-Transferase und ist Substrat für die Ureagenese. L-Orni­thin-L-Aspartat ist nur intravenös effektiv. Es gibt keine Evidenz für einen Vorteil einer Proteinreduktion bei akuter HE. Die Verwendung pflanzlicher Proteine kann bei einzelnen Patienten vorteilhaft sein. Wichtig sind eine Beurteilung des Ernährungszustands und eine kalorienreiche, kohlehydratreiche, eiweißmodifizierte Diät entsprechend den Ernährungsempfehlungen bei Leberzirrhose (ESPEN) bzw. HE (ISHEN).

Vielversprechende Weiterentwicklung der Therapien

Neue Therapieansätze zielen auf eine dauerhafte Ammoniakelimination oder auf eine Modulation der Darm-Leber-Achse ab. Eine Substanz, die gerade in einer Phase-II-Studie, an der auch österreichische Zentren teilnehmen, getestet wird, ist Ornithinphenylacetat. Ornithin wird zu Glutamat verstoffwechselt, das dann durch den Einbau von Ammoniak zu Glutamin wird. Glutamin und Phenylacetat verbinden sich zu Phenylacetylglutamin, das über den Harn ausgeschieden wird. Dadurch wird Ammoniak irreversibel eliminiert.
Ebenso rücken seit Kurzem die Interaktionen zwischen dem Darmmikrobiom und dem Körper immer mehr in den Fokus des Interesses. Unter der Darm-Leber-Achse versteht man da­bei den funktionellen Zusammenhang zwischen Darm (Mikrobiom, Darmbarriere) und Leber durch den Übertritt von bakteriellen Produkten und anderen Signalmolekülen über die Pfortader in die Leber. Bei Leberzirrhose und HE findet man eine gestörte Zusammensetzung des Darmmikrobioms sowie eine erhöhte Darmpermeabilität. Daher ist es naheliegend, zu untersuchen, ob ei­ne Modulation des Darmmikrobioms oder der Darmpermeabilität eine mögliche therapeutische oder prophylaktische Option bei HE wäre. Schon vor 50 Jahren wurden auch Probiotika als therapeutische Strategie untersucht. Mehrere randomisierte Studien zeigten ebenfalls einen positiven Effekt von Probiotika, Präbiotika oder der Kombination aus beiden auf den Schweregrad der HE und es konnte auch ein Effekt auf die minimale HE nachgewiesen werden. Weiters wurden Probiotika auch zur Sekundärprophylaxe nach einer HE-Episode eingesetzt und als wirksam beurteilt. Aus diesen Ergebnissen lässt sich ableiten, dass es für Probiotika zur Behandlung der HE vielversprechende Ergebnisse gibt, allerdings ist aufgrund kleiner Fall­zahlen und der unterschiedlichen Studiendesigns die therapeutische Relevanz dieser Therapieform noch nicht klar definiert und daher noch nicht in den Leitlinien enthalten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die HE weiterhin eine Herausforderung in der inneren Medizin bleibt. Neue Strategien der Ammoniakelimination oder der Beeinflussung der Darm-Leber-Achse geben Hoffnung auf verbesserte Therapieansätze.

Literatur: