Fachthema

Pathophysiologie, Diagnose und Behandlung des Tumorlysesyndroms

Jatros, 24.09.2015

Autor:
Priv.-Doz. OÄ Dr. Karoline Gleixner
Autor:
Priv.-Doz. OÄ Dr. Gudrun Kreye
Korrespondierende Autorin
Palliativeinheit, Abteilung für Innere Medizin 2
Universitätsklinikum Krems
E-Mail: gudrun.kreye@krems.lknoe.at

Onkologie | Hämatologie

Der Begriff Tumorlysesyndrom (TLS) bezieht sich auf einen metabolischen Notfall, der sich in den meisten Fällen durch die Behandlung eines großen Tumors und den dadurch entstehenden Zellzerfall ergibt.1–4 Gelegentlich kommt es bei großen Tumoren auch ohne Behandlung zu massivem Zellzerfall mit konsekutivem TLS. Meist tritt das TLS bei großen, rasch wachsenden, gut auf die Therapie ansprechenden Tumoren auf.5, 6

Einleitung

Das TLS kann de facto bei jeder Tumorart vorkommen, es ist jedoch typischerweise mit akuten Leukämien und hochgradigen Non-Hodgkin-Lymphomen, vor allem Burkitt-Lymphomen, assoziiert.7, 8 Auch bei anderen hämatologischen Neoplasien sowie dem Hepatoblastom oder Neuroblastom tritt es gehäuft auf.9, 10 Meist kommt es erst bei Behandlungsbeginn vor, kann jedoch in seltenen Fällen auch spontan vor Therapiebeginn einsetzen.11
Das TLS ist eine potenziell letale Komplikation einer erfolgreichen Antitumortherapie.12 Durch den raschen Zerfall von Tumorzellen gelangen intrazelluläre Ionen und Stoffwechselabfallprodukte in den systemischen Kreislauf. Klinisch ist das TLS charakterisiert durch die rasche Entwicklung von Hyperurikämie13, Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie, Hypokalzämie und akutem Nierenversagen (Abb. 1).14

Eckpfeiler der Tumorlysebehandlung sind:

  • Identifikation von Hochrisikopatienten und konsekutive präventive Therapie
  • Frühes Erkennen von metabolischen Entgleisungen und Nierenversagen mit raschem Einleiten supportiver Maßnahmen bis zur Hämodialyse

Definition von TLS15

Eine von Cairo und Bishop etablierte Definition des TLS unterteilt in das laborchemische und das klinische TLS.16 Das laborchemische TLS (LTLS) wird durch das Vorliegen von mindestens zwei der folgenden Laborparameter charakterisiert: Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie bzw. sekundäre Hypokalzämie, definiert als 25%ige Veränderung (Tab. 1). Das klinische TLS ist definiert durch das Vorliegen eines LTLS plus einer klinisch signifikanten Komplikation, ausgelöst durch das TLS: Niereninsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, plötzlicher Herztod oder Krampfanfälle. Das LTLS tritt weit häufiger auf als das komplette klinische Vollbild.17

Pathomechanismen des TLS

Der rasche Zerfall der Tumorzellen führt zur Freisetzung intrazellulärer Komponenten in den Blutkreislauf. Der Überschuss an diesen Stoffen kann nicht mehr effizient renal eliminiert werden und verursacht eine Vielzahl an metabolischen Fehlfunktionen.
Das TLS kann spontan einsetzen, wird aber in den meisten Fällen innerhalb der ersten 48–72 Stunden nach Beginn einer Antitumortherapie beobachtet. Die erste Labormanifestation ist meistens die Hyperkaliämie. Hyperkaliämie und Hyperphosphatämie resultieren direkt aus dem Zerfall der Zellen. Die Hypokalzämie ist eine Konsequenz der akuten Hyperphosphatämie mit nachfolgender Präzipitation von Kalziumphosphat im Weichteilgewebe. Durch das akute Nierenversagen kommt es zur verminderten Bildung von Calcitriol, was ebenfalls zu Hypokalzämie führt. Harnsäure ist das Endprodukt des Purinmetabolismus im menschlichen Körper. Purine, die durch den Zellzerfall aus DNA freigesetzt werden, werden durch die hepatische Xanthinoxidase zu Harnsäure verarbeitet. Harnsäure ist eine schwache Säure, die im Plasma löslich ist und frei durch die renalen Glomeruli gefiltert wird. Im renalen Tubulus ist Harnsäure jedoch weniger löslich und bildet Kristalle aus (Abb. 2). Das Primärorgan für die Ausscheidung von Harnsäure, Kalium und Phosphat ist die Niere. Volumenmangel oder ein vorbestehender Nierenschaden prädisponieren Patienten zur Entwicklung eines akuten TLS.
Die Harnsäurenephropathie ist die Hauptursache für akutes Nierenversagen (ANV) beim TLS. Bedingt wird das ANV durch die mechanische Obstruktion der renalen Tubuli durch die Harnsäurekristalle. Erhöhte renale Hämokonzentration und eine verminderte renale Flussrate steigern die Auskristallisierung.
Eine andere Ursache für ANV ist die akute Nephrokalzinose durch die Bildung von Kalziumphosphatkristallen, die auch in anderen Geweben auftreten kann. Bedingt durch die zugrunde liegende Hyperphosphatämie kann diese noch durch übermäßige iatrogene Alkalisation des Harns verstärkt werden, weil Kalziumphosphat, im Gegensatz zu Harnsäure, bei alkalischem pH vermehrt ausfällt.
Auch Xanthin, das noch weniger im Harn löslich ist als Harnsäure, sowie andere Purinmetaboliten, deren Harnausscheidung durch die Gabe von Allopurinol verstärkt wird, können zum akuten Nierenversagen beitragen.

Ätiologie

Das TLS tritt meist bei Patienten mit akuter Leukämie und hoher Leukozytenzahl sowie bei High-Grade-Lymphomen als Antwort auf eine aggressive Therapie auf. Wie erwähnt, kann das TLS auch bei jeder anderen Tumorentität auftreten, vor allem aber bei hämatologischen Neoplasien und soliden Tumoren, die rasch proliferieren; z.B. Hepatoblastom, Neuroblastom.9, 10 Selten tritt es bereits vor Therapiebeginn durch spontanen Zellzerfall auf.18
Patienten mit dem höchsten Risiko haben zumeist große Tumorvolumina („bulky disease“), die schnell proliferieren und gut auf eine Therapie ansprechen. Ein guter prognostischer Indikator für die Entstehung eines TLS ist der Laktatdehydrogenaselevel (LDH) vor Therapieeinleitung. Ein erhöhter LDH-Level korreliert mit der Entwicklung eines TLS unter Therapie. Auch das Vorliegen einer chronischen Niereninsuffizienz vor Therapie ist mit der Entstehung eines TLS assoziiert. Verschiedene Risikofaktoren für die Entstehung eines TLS sind in Tabelle 2 angeführt.
Auch Strahlentherapie, Kortikosteroide, antihormonelle Therapien oder Antikörper gegen Tumorantigene können ein TLS auslösen.19 Diverse Antitumortherapien können zur Entstehung eines TLS führen (Paclitaxel, Fludarabin, Etoposid, Thalidomid, Bortezomib, Zoledronsäure, Hydroxyurea),20–22 ebenso wie eine intrathekale Verabreichung oder Chemoembolisation.23

Epidemiologie

Genaue Inzidenzzahlen zum TLS liegen nicht vor. Die Prävalenz ist bei unterschiedlichen Tumoren unterschiedlich. Wie bereits oben erwähnt, ist die Prävalenz bei ausgedehnten, therapiesensitiven Tumoren um einiges höher. Der laborchemische Nachweis eines TLS ist viel häufiger als das klinische Erscheinungsbild.

Verlauf

Durch das frühzeitige Erkennen von Risikopatienten (Tab. 2) sowie Prävention und frühzeitige adäquate Behandlung kann das TLS verhindert werden.24
Potenzielle Komplikationen des TLS inkludieren Urämie und oligurisches Nierenversagen durch die Tubuluspräzipitation von Harnsäure, Kalziumphosphat oder Hypoxanthin. Schwere Elektrolytentgleisungen, wie Hyperkaliämie und Hypokalzämie, prädisponieren den Patienten zu Herzrhythmusstörungen und Krampfgeschehen. Iatrogene Komplikationen, wie Lungenödem durch übermäßige Bewässerung oder metabolische Alkalose durch exzessive Zufuhr von Bikarbonat, können ebenfalls zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen.

Durch Präzipitation von Harnsäure, Kalziumphosphat oder Hypoxanthin in den renalen Tubuli kommt es zum Auftreten eines meist oligurischen Nierenversagens, in weiterer Folge zur Volumenüberladung, Hypertension und zum Lungenödem. Hohe BUN-Spiegel, bedingt durch erhöhten Proteinkatabolismus sowie Nierenversagen, können zur Perikarditis, Plättchendysfunktion und zu verminderter Immunabwehr führen. Das ANV kann eine Dialyse erfordern, ist jedoch durch promptes Einleiten supportiver Maßnahmen meist reversibel.
Hyperkaliämie kann EKG-Veränderungen und lebensbedrohliche Arrhythmien bis zur Asystolie auslösen. EKG-Veränderungen inkludieren spitze T-Wellen, abgeflachte P-Wellen, verlängerte PR-Intervalle, verbreiterte QRS-Komplexe etc. Hypokalzämie kann zu verlängerten QT-Zeiten führen, welches Patienten für ventrikuläre Arrhythmien prädisponiert.
Das ANV und die Freisetzung großer Mengen an endogenen intrazellulären Säuren des Zellstoffwechsels resultieren in Azidose mit konsekutivem Bikarbonatabfall und hoher Anionenlücke. Sämtliche metabolischen Entgleisungen müssen umgehend erfasst und behandelt werden. Ausreichende Flüssigkeitszufuhr, Flüssigkeitsbilanz, Alkalisierung des Harns, Korrektur der Azidose und die Behandlung möglicher Infektionen sind die Grundpfeiler der Behandlung des TLS.

Differenzialdiagnostische Überlegungen

Nierenversagen kann gerade bei Tumorpatienten auch andere Ursachen haben.22 Prärenales Nierenversagen kann durch Volumendepletion (Anorexie, Erbrechen, Diarrhö und Blutungen) ausgelöst werden, postrenales Nierenversagen kann z.B. durch retroperitoneale Massen, welche die ableitenden Harnwege verlegen,25 verursacht werden.
Renale Schäden können durch direkte Tumorinfiltration, Myelomniere, Nephrotoxizität von Medikamenten (z.B. Cisplatin), radiokontrastmittelinduzierte Nephropathie, Vaskulitis oder kryoglobulininduzierte Glomerulonephritis verursacht werden. Die Kombination von Volumenmangel, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie und Hypokalzämie spricht jedoch in den meisten Fällen für das Vorliegen eines TLS.

Untersuchungen/Verlaufskontrollen

Bei Hochrisikopatienten sollte bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung mit dem Monitoring von BUN, Kreatinin, Phosphat, Harnsäure, Kalium, Chlorid, LDH und Kalzium begonnen werden. Es erfolgt eine Fortführung der Blutabnahmen 48–72 Stunden nach Therapiebeginn, 3x tgl., falls sich ein TLS entwickelt, gegebenenfalls auch öfter. Die Laborergebnisse müssen so rasch wie möglich vorliegen, damit den metabolischen Entgleisungen so schnell wie möglich entgegengewirkt werden kann.
Meist wird als erstes Zeichen eines TLS ein Kaliumanstieg beobachtet. Laufend müssen auch Harn-pH und Flüssigkeitsbilanz evaluiert werden. Vor Therapiebeginn sollte ein Lungenröntgen durchgeführt werden, um eine Verlaufskontrolle bei Überwässerung zu haben. Regelmäßig sollten auch EKGs durchgeführt werden, am besten sollte ein kontinuierliches Monitoring erfolgen.

Therapiestrategien allgemein

Präventive Maßnahmen bei Hochrisikopatienten und sofortiger Beginn mit supportiven Maßnahmen bei Patienten, die unter der Behandlung ein TLS entwickeln, sind notwendig.26, 27 Die konservative Therapie des TLS und die Prävention des TLS sind identisch (Tab. 3).
Bei Hochrisikopatienten muss die TLS-Therapie mit Beginn der Antitumortherapie einsetzen. Bei Patienten mit neu auftretendem akutem TLS muss sofort mit der Therapie begonnen werden. Die Antitumortherapie soll wenn möglich erst fortgesetzt werden, wenn alle Parameter wieder der Norm entsprechen. Die Behandlung solcher Patienten soll Einrichtungen mit erfahrenen Hämatoonkologen vorbehalten bleiben. Ein zentralvenöser Zugang ist in den meisten Fällen erforderlich. Eine Dialysemöglichkeit sowie eine Intensivstation sollten verfügbar sein.28 Bei Nichtansprechen der supportiven Maßnahmen sind umgehend Nephrologen sowie Intensivmediziner einzuschalten.

Spezielle medikamentöse Behandlung

Therapie der Hyperurikämie

Allopurinol:
Allopurinol ist ein Xanthinoxidaseinhibitor, der die Umwandlung von Nukleinsäureabbauprodukten zu Harnsäure blockiert und somit die Uratnephropathie hintanhält.29 Prophylaktisch werden täglich 600mg gegeben, bei bereits aufgetretenem TLS 600–900mg täglich. Bei Schluckproblemen kann Allopurinol auch i.v. verabreicht werden. Nebenwirkungen inkludieren Exantheme, Xanthinsteine, akute interstitielle Nephritis, Pneumopathie, Fieber und Eosinophilie. Xanthin kann ebenfalls in den renalen Tubuli präzipitieren. Bei Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung notwendig, ebenso bei gleichzeitiger Gabe von Mercaptopurin, 6-Thioguanin oder Azathioprin, da Allopurinol mit der Verstoffwechslung dieser Stoffe interferiert.

Rasburicase:
Die Uratoxidase katalysiert die Umwandlung von schlecht wasserlöslicher Harnsäure zu gut wasserlöslichem Allantoin. Dieses Enzym wird bei den meisten Säugetieren exprimiert, jedoch nicht beim Menschen, da sich während der Evolution eine Nonsensmutation in die codierende Sequenz eingeschlichen hat.30, 31 Beim Menschen ist daher die Harnsäure das Endprodukt des Purinmetabolismus (Abb. 2).32 Durch die Umwandlung von Harnsäure zu wasserlöslichen Metaboliten senkt die Uratoxidase effizient die Plasma- und Urinspiegel von anfallender Harnsäure.
Bereits 1968 wurde eine nicht rekombinante Uratoxidase hergestellt und erstmals erfolgreich 1982 zur Harnsäuresenkung eingesetzt,33 jedoch noch mit erheblichen Hypersensitivitätsreaktionen aufgrund der hohen Immunogenität. Durch Einführung der rekombinanten DNA-Technik konnte eine rekombinante, besser verträgliche Form der Uratoxidase hergestellt werden.34, 35 Dennoch kann es gelegentlich zu immunologischen Reaktionen kommen.
Rasburicase wird eingesetzt, wenn die Harnsäurespiegel anders nicht effizient gesenkt werden können.36–38 Der Wirkeintritt ist rascher als der von Allopurinol. Im Gegensatz zu Allopurinol interferiert Rasburicase nicht mit der Ausscheidung von Xanthin oder anderen Purinmetaboliten und steigert daher auch nicht die tubuläre Auskristallisierung dieser Substanzen. Rasburicase wurde in der EU im Februar 2001 unter dem Namen Fasurtec® und in den USA im Juli 2002 unter Elitek® zur Behandlung und Prävention der chemotherapieinduzierten Hyperurikämie und bei Nierenversagen bei Patienten mit hämatologischen Erkrankungen und soliden Tumoren, bei denen ein TLS zu erwarten ist, zugelassen.
Rasburicase wird i.v. oder i.m. verabreicht. Die Dosierung beträgt 50–100U/kg täglich bzw. 0,2mg/kg/Tag, verdünnt in 50ml NaCl 0,9%, über 30min i.v. verabreicht, 3–5 Tage. Eine Gabe über 5 Tage hinaus ist nicht empfohlen, für eine kürzere Verabreichungsdauer oder eine niedrigere Dosis liegen jedoch einige positive Studien vor. Die Verabreichung einer Einzeldosis in geringer Menge war immer noch mit einer deutlichen Reduktion der Hyperurikämie assoziiert.39–41 Die Chemotherapie sollte 4–24 Stunden nach der ersten Rasburicase-Dosis verabreicht werden.
Bei Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel sowie während der Schwangerschaft ist das Medikament kontraindiziert.32, 33 Patienten mit G6PD-Mangel sind nicht in der Lage, Wasserstoffperoxid, ein Abfallprodukt aus der Uratoxidasereaktion, abzubauen, und sind somit einem zusätzlich erhöhten Hämolyserisiko ausgesetzt.42
Eine rezente Metaanalyse konnte zeigen, dass Rasburicase zur Behandlung des TLS effizient, aber teuer ist.43 Manche Autoren schlagen daher vor, Rasburicase nur bei Hochrisikopatienten einzusetzen.

Febuxostat:
Febuxostat ist ein neuer Xanthinoxidaseinhibitor, der keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz notwendig macht.11 Einige Studien zeigen einen Benefit sowie die gute Verträglichkeit im Einsatz gegen TLS.44

Ausreichende Hydrierung

Volumenmangel ist einer der Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung eines TLS und muss umgehend behoben werden.4 Forcierte Bewässerung korrigiert Elektrolytentgleisungen und erhöht das intrazelluläre Volumen, was wiederum zu verbessertem renalem Blutfluss, einer höheren glomerulären Filtrationsrate und höherem Harnfluss führt. Idealerweise sollte die intravenöse Bewässerung von Hochrisikopatienten schon 24–48 Stunden vor Beginn der Antitumortherapie einsetzen und 48–72 Stunden nach der Therapie andauern.
Falls es der kardiale Zustand des Patienten zulässt, sollten täglich 4–5 Liter (bzw. 3l/m²) zugeführt werden, um ein Harnvolumen von ca. 3l zu gewährleisten.4

Diuretika

Die Verwendung von Furosemid oder Mannitol zur osmotischen Diurese hat sich in der „Frontline-Therapie“ nicht als vorteilhaft erwiesen. Im Gegenteil, die Verabreichung dieser Präparate kann zur vermehrten Präzipitation von Harnsäure oder Kalziumphosphat in den renalen Tubuli führen. Diuretika sollten für diejenigen Patienten aufgespart werden, die eine insuffiziente Diurese aufweisen.

Harnalkalisierung

Die Verwendung von isotonem Natriumbikarbonat i.v. kann durch Alkalisieren des Harns zur Verbesserung der Auflösung von Harnsäure führen. Der Ziel-pH-Wert des Harns beträgt 7, um eine optimale Harnsäurelöslichkeit zu erzielen. Nachteile der Alkalisierung sind eine Verstärkung der Hypokalzämie durch Verschiebung von ionisiertem Kalzium in die nicht ionisierte Form sowie eine vermehrte Präzipitation von Kalziumphosphat in den renalen Tubuli. Daher ist eine routinemäßige Harnalkalisierung kontrovers zu betrachten und erfordert eine engmaschige Kontrolle sowohl des Urin-pH-Werts als auch des Serumbikarbonats und der Harnsäurespiegel. Falls die Serumbikarbonatspiegel mehr als 30mEq/l betragen, der Harn-pH-Wert >7,5 beträgt oder die Serumharnsäurespiegel sich normalisiert haben, sollte die i.v. Therapie mit Natriumbikarbonat abgebrochen werden. Falls die Alkalisierung des Harns nicht mit Bikarbonatinfusionen erzielt wird, kann stattdessen intravenöses Acetazolamid (250–500mg/Tag) appliziert werden. Dies vermindert die Rückresorption von Bikarbonat im proximalen Tubulus und erhöht so ebenfalls den pH-Wert des Urins.

Behandlung der Hyperkaliämie

Kaliumhaltige Nahrungsmittel sollen vermieden werden, ebenso kaliumhaltige Infusionen. Zur Senkung des Plasmakaliumspiegels dienen Glukose-Insulin-Infusionen unter strengem Blutglukosemonitoring, um extrazelluläres Kalium mittels Insulin wieder in die Zellen zurückzudrängen. Intravenöses Kalziumglukonat wird verabreicht zur Kardioprotektion bei Kaliumlevel >6,5mmol/l oder bei Patienten mit kaliumbedingten Veränderungen im EKG.
Die intravenöse Alkalisierung kann ebenfalls zu einer Senkung des Serumkaliumspiegels führen. Cave vor kaliumausschwemmenden Diuretika: Diese können, wie oben erwähnt, zu verstärkter renaler Präzipitation führen. Länger wirkende Maßnahmen, wie zum Beispiel orale Kaliumaustauscher, sollten wegen ihres anhaltenden Effekts gleich zu Beginn verabreicht werden.
Sollten all diese medikamentösen Maßnahmen versagen, ist umgehend eine Dialyse einzuleiten.4

Dialyse

Falls alle anderen bisher erwähnten konservativen Maßnahmen zur Behandlung des TLS versagen, muss frühzeitig eine Dialyse eingeleitet werden. Dialyse verhindert das Auftreten von irreversiblem renalem Versagen und anderen lebensbedrohlichen Komplikationen. Die Indikationen für die Einleitung der Dialyse umfassen persistierende Hyperkaliämie oder Hyperphosphatämie trotz adäquater Behandlung, Volumenüberladung, Urämie, symptomatische Hypokalzämie und Hyperurikämie. Die Hämodialyse ist der Peritonealdialyse vorzuziehen, da Phosphat und Harnsäure dadurch besser eliminiert werden können.

Zusammenfassung

Das TLS ist eine potenzielle Komplikation bei jedem Patienten mit einer malignen Grunderkrankung, es tritt jedoch meistens bei hämatologischen malignen Erkrankungen mit hohem Proliferationsindex auf.
Durch den Zerfall der Tumorzellen treten toxische Substanzen in den Blutkreislauf über, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypophosphatämie und Hypokalzämie führen zu erheblichen, ja sogar lebensbedrohenden Komplikationen.
Vor Beginn einer Antitumortherapie sollte bei Hochrisikopatienten bereits mit einer präventiven Therapie gestartet werden. Die Prävention bei Hochrisikopatienten entspricht der Behandlung des Tumorlysesyndroms und beruht auf Hydratation, Alkalisierung und Korrektur von Elektrolyten sowie Elimination der Harnsäure. Die Behandlung von Hochrisikopatienten sowie Patienten mit TLS sollte nur an spezialisierten Zentren erfolgen. Die Patienten müssen in kritischen Situationen rechtzeitig zu erfahrenen Nephrologen und Intensivmedizinern transferiert werden.

Literatur: