Fachthema

PneumoUpdate 2015

Primäre Ziliendyskinesie – Diagnostik in Bewegung!

Jatros, 23.07.2015

Autor:
Ao. Univ.-Prof. Dr. Anneliese Schrott-Fischer
Universitätsklinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde
HNO-Forschungslabor
Medizinische Universität Innsbruck
Autor:
Dr. Rudolf Glückert
Universitätsklinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde
HNO-Forschungslabor
Medizinische Universität Innsbruck
Autor:
Ao. Univ.-Prof. Dr. Judith Löffler-Ragg
Universitätsklinik für Innere Medizin VI
Infektiologie und Immunologie/Tropenmedizin, Rheumatologie und Pneumologie
Medizinische Universität Innsbruck
judith.loeffler@i-med.ac.at

Pneumologie | HNO

Die primäre Ziliendyskinesie (PCD) ist eine wichtige Differenzialdiagnose bei chronischen Beschwerden der oberen und unteren Atemwege. Der Weg zur Diagnose ist komplex, allerdings ist heute bereits in vielen Fällen eine Diagnosesicherung möglich.

Vererbungsmodus und Lokalisation von motilen Zilien

Die PCD ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung mit einer Häufigkeit in Europa von etwa 1:15.000 bis 1:20.000 (ca. 4.000 Betroffene in Deutschland). Eine österreichische Studie hat eine Häufigkeit von 1:49.000 ergeben.1 Ein Unterdiagnostizieren, insbesondere von leichteren Fällen, ist daher anzunehmen.

Bei dieser Erkrankung sind die Zilien des oberen und unteren respiratorischen Epithels in ihrer Beweglichkeit gestört, was eine mangelhafte mukoziliäre Clearance mit chronischer Entzündung zur Folge hat. Diese manifestiert sich in den Nasennebenhöhlen, im Mittelohr und in der Lunge. Aufgrund einer Beeinträchtigung der Spermienmotilität und des Transports der Eizelle im Ovidukt geht dieses Krankheitsbild auch mit einer reduzierten Fertilität einher. Allerdings schließt eine normale Fertilität bei Frau und Mann (!) das Vorliegen einer PCD nicht aus.

Wie bereits von Manes Kartagener (1897–1975) beschrieben, liegt in 50% der Fälle aufgrund eines Lateralisationsdefektes ein Situs inversus bzw. eine Heterotaxie vor. Eine gestörte Zilienfunktion bereits im embryonalen Knoten ist hierfür die Ursache.

Zum Syndrom kann auch ein Hydrozephalus passen, da die Ependymzellen des Gehirnventrikels ebenso Zilien-tragend sind.

Der komplizierte Aufbau einer motilen Zilie (s.u.), an dem über 100 Proteine beteiligt sind, kann durch verschiedenste Gendefekte gestört werden, was sich in einer klinischen Heterogenität widerspiegelt.

Klinik

Kinder fallen typischerweise bereits früh durch „immer wieder starke Verschleimung“ von Nase und Bronchien auf.2, 3 90% dieser Kinder hat­ten auch ein neo­na­ta­les Atemnotsyn­drom(O2-Bedarf bei der Geburt). Der weitere Verlauf ist geprägt von wiederholten Sinusitiden und Pneumonien(70%). Bildgebend sind interessanterweise Manifestationen der unteren Lungen­ab­schnitte (Mittellappen, Lingula, Unter­lappen) typisch. Hierbei sieht man zunächst vor allem Atelektasen und Infiltrate. In weiterer Folge entstehen auch die Bronchiektasen, die beim Erwachsenen die Hauptmanifestation sind. Wie bereits erwähnt, wäre das zusätzliche Vor­-lie­gen eines Situs inversus partialis oder totalis pathognomonisch für eine PCD.

Die weitere Kindheit geht auch mit Hörproblemen, starker Polyposis nasi und dadurch bedingt chronischen Kopfschmerzen einher. Erwachsene fallen bei milder Ausprägung mög­licherweise erst bei einem Fertili­-
tätsproblem auf (Subfertilität der Frau mit extrauterinen Graviditä­ten, Infertilität/Hypofertilität des Mannes). Auch die Manifestation einer Tympanosklerose bzw. eines Cholesteatoms kann damit in Asso­ziation stehen.

Wie die österreichischen Prävalenzdaten von 2009 bestätigen, werden die meisten Patienten bereits früh in der Kindheit diagnostiziert (bei Patienten mit Situs inversus median mit 3,1 Jahren, ohne Situs inversus mit 8,1 Jahren). Die frühe Diagnostik ist wichtig, um entsprechende Verhaltensmaßnahmen und Therapien einzuleiten, die den Verlauf günstig beeinflussen.

Diagnostik

Zur Diagnosestellung sind klinische Kriterien und eine Bestätigung mit zumindest 2 Methoden erforderlich (Tab. 1).2, 3

Bei klinischem Verdacht und in der Regel kompatibler Bildgebung kann der Abklärungsalgorithmus mit der Untersuchung der nasalen NO-Freisetzung beginnen (nNO). Diese sinnvolle Screening-Methode kann bereits bei Kleinkindern angewandt werden und hat den Saccharin-Test abgelöst, dessen Durchführung insbesondere bei Kindern limitiert ist. Mehr als 95% der PCD-Patienten weisen niedrige nasale NO-Werte auf. Werte unter 200ppb sind generell sehr verdächtig für eine PCD, bei Werten unter 77ppb (bzw. 105ppb laut einer anderen Angabe) ist mit einer Sensitivität von 92 bis 100% und einer Spezifität von 88% zu rechnen (positiv prädiktiver Wert von 89%). Allerdings sollten Werte zwischen 200 und 600ppb bei typischer Klinik ebenso Anlass zu weiteren Untersuchungen geben. Ein nNO >700ppb hingegen macht das Vorliegen einer PCD äußerst unwahrscheinlich. Das Enzym NO-Synthetase befindet sich in den Basalkörperchen der Zilien. Aktive Zilienbewegung führt zur NO-Produktion. Das gewebedurchdringende Gas wird freigesetzt und an die nasale Atemluft abgegeben.

Bei Verdacht auf beeinträchtigte Zilienfunktion wäre der nächste Untersuchungsschritt die Durchführung eines nasalen Bürstenabstrichs zur Sammlung von Flimmerepithel für funktionelle und histologische Zwecke. Diese wenig invasive und schnell durchführbare Untersuchung im infektfreien Intervall kann in guter Koordination mit dem Zilienlabor eine rasche Information über die Schlagfrequenz und das Bewegungsmuster der Zilien geben. Hierzu wird der Ausstrich unmittelbar mittels Highspeed-Videomikroskopie beurteilt; typischerweise zeigt sich ein metachroner Bewegungsablauf. Ergänzend und komplementär hierzu ist dann die zeitlich doch aufwendige elektronenmikroskopische Untersuchung (ELMI) der Zilien erforderlich. Zilien sind zylindrische 5–10µm lange Ausstülpungen der Plasmamembran mit einem röhrenförmigen Skelett aus Bündeln von Mikrotubuli. Motile Zilien haben den Bauplan 9x 2 äußere Mikrotubuli und 2 zentrale Mikrotubuli (9x 2 + 2) (Abb. 1). Möglich wird die Eigenbeweglichkeit durch eine Ausrüstung mit zusätzlichen Proteinen, die die Mikrotubulipaare untereinander verbinden (Nexin-Band, Radialspeichen) und gegeneinander verschieben (äußere und innere Dyneinarme). Durch Quantifizierung der gefundenen Pathologien und vom Erscheinungsbild her kann meist zwischen primären (erblich bedingten) und sekundären Veränderungen (Infekte, Medikamente, Zigarettenrauch, Allergien, Eingriffe) differenziert werden. Der häufigste primäre Defekt ist das Fehlen der äußeren Dyneinarme (Abb. 2).
Patienten mit nicht eindeutigen Ergebnissen, aber typischem Erscheinungsbild stellen für ein Zentrum eine Herausforderung dar; solche Fälle werden bei uns in der Regel in einem Register mit Biobank archiviert. Im Rahmen von Forschungskooperationen kann hier mittels Immunfluoreszenz und/oder Genanalyse noch eine Verifizierung gelingen. Die Genetik kann derzeit bei 33 bekannten Genen 60% der Patienten molekular definieren. Die enormen technischen Fortschritte haben hierbei die Geschwindigkeit der Abklärung sehr beschleunigt und die Kosten deutlich gesenkt.

Eine Abklärung einer Ziliendyskinesie am Zentrum ist daher bereits ein routiniertes Vorgehen. Umso mehr überrascht es, dass Patienten mit typischer Anamnese und passenden Bildern sehr spät diagnostiziert werden. Beispielsweise wurde uns eine 28-jährige Patientin mit unerfülltem Kinderwunsch vorgestellt, die bereits in den letzten 10 Jahren mehrfach wegen Pneumonien stationär aufgenommen worden war. CT-morphologisch zeigte sich eine typische Verteilung der Bronchiektasen in den unteren Lungenabschnitten (Abb. 3), die nNO betrug 25ppb. Die weitere Abklärung zeigte ein völliges Fehlen von Zilien mit Nachweis von Mutationen im CCNO-Gen, welches erst 2014 entdeckt wurde.

Die Therapie dieser Patienten erfolgt nach dem Prinzip der Behandlung von Non-CF-Bronchiektasen mit vordergründig richtiger Atemphysiotherapie zur Sekretmobilisation und je nach Schwere durch eine inhalative antibiotische Therapie und/oder systemische antibiotische Therapie zur Suppression oder Eradikation von Problemkeimen.3

Literatur: