Fachthema

Fortschritte in der Behandlung von Brustkrebspatientinnen

Leading Opinions, 18.06.2015

Autor:
Dr. med. Christa K. Baumann
FMH für Onkologie und Innere Medizin
Leiterin Prolindo, Onkologie- und Hämatologieteam
Praxis im Lindenhofspital, Bern
E-Mail: christa.baumann@lindenhofgruppe.ch
www.prolindo.ch

Leitungsmitglied Brustzentrum Bern
www.brustzentrumbern.ch

Gynäkologie & Geburtshilfe | Onkologie

In diesem Jahr werden vor allem Vermutungen und Vorahnungen darüber, in welche Richtung sich unsere Behandlungsschritte bei Brustkrebs entwickeln, bestätigt und verfestigt. So sehen wir aufgrund der Konsensmeinung des St. Galler Konsensus-Meetings 2015 bestätigt, dass der Resektionsrand sowohl für invasive Karzinome wie auch für duktale In-situ-Karzinome immer kleiner sein darf. Auch muss ein multizentrisches Karzinom nicht per definitionem mit einer Mastektomie behandelt werden, in ausgewählten Situationen kann auch brusterhaltend operiert werden.

KeyPoints

  • Adjuvante Radiotherapie nach Mastektomie kann schon bei nur ein bis drei befallenen Lymphknoten erwogen werden.
  • Adjuvante Hormontherapiedauer mit Tamoxifen: zehn Jahre bei „high risk“, fünf Jahre bei „low risk“
  • Adjuvante Hormontherapie für prämenopausale Frauen: Mehr kann tatsächlich mehr sein (risikoadaptiert): Aromatasehemmer (Exemestan), kombiniert mit GnRHAnalogon für fünf Jahre in Hochrisikosituationen von jungen Patientinnen
  • Ovarprotektion mit Goserelin bei Hormonrezeptor-negativen Karzinomen ist möglich – sogar mit möglicher Prognoseverbesserung


Dementsprechend werden aber die adjuvante Radiotherapie und die Systemtherapie in den Vordergrund gerückt. Soll nach Ablatio mammae auch bei nodal positiven Karzinomen eine adjuvante Radiotherapie erfolgen? Sollen wir die adjuvante Hormontherapie länger als fünf Jahre empfehlen? Gilt diese Empfehlung für alle Patientinnen? Sollen wir alle jungen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positiven Karzinomen mit einem GnRH-Analogon behandeln? Gibt es neue Ansätze, welche die Prognose verbessern können, indem eine Krebsdiät erfolgt? Dies sind einige der Fragen, die uns im folgenden Text beschäftigen werden.

Reduktion der Chirurgie

Die lokoregionäre Brustkrebschirurgie konnte in den letzten Jahren konstant reduziert werden. Die Brustkrebs­chirurgie konzentriert sich immer mehr auf die lokale brusterhaltende Chirurgie, die Sentinellymphknotenresektion und auch den Verzicht auf eine Axilladissektion in ausgewählten Fällen, sogar dann, wenn der Sentinellymphknoten tumorbefallen ist. Damit eine optimale lokale Kontrolle durch die Brustkrebschirurgie erzielt werden kann, ist eine radikale Chirurgie im gesunden Gewebe notwendig und Voraussetzung.1 In den 2014 publizierten Guidelines der American Society for Radiation Oncology, die auf einer Meta­analyse von 33 Studien basiert, wird untersucht und erläutert, wie gross ein Resektionsrand minimal sein soll. Negative Schnittränder werden als „keine Tusche am Tumor“ definiert. Ein grösserer Resektionsrand reduziert das lokale Rückfallrisiko nicht signifikant. Diese Definition wird sowohl für invasive Karzinome wie auch für duktale In-situ-Karzinome angewendet. Weitere Mammakarzinomsubtypen und das Alter der Patientin sollten ebenfalls nicht zur Indikation eines grösseren Resektionsrandes führen. Inwieweit diese Regel auf alle Fälle angewendet werden kann, möchte ich offen lassen. Die Beurteilung der Radikalität der Resektion durch den Pathologen wird sich auch mit dieser Regel nicht nur auf die Frage, ob es sich um „Tusche am Tumor“ handelt oder nicht, beschränken. Sie beinhaltet auch andere Aspekte, wie Ausläufer, Form und histologischen Tumortyp, die doch einmal dazu führen könnten, dass ein grösserer Resektionsrand in individuellen Situationen von Nutzen sein könnte. Die direkte Kommunikation zwischen Senologen und Pathologen am Tumorboard kann nicht ersetzt werden. Die Richtlinien sagen nicht, dass eine Nachresektion immer falsch ist, wenn keine „Tusche am Tumor“ sichtbar ist. Grosse Tumormassen, die nahe am Resektionsrand sind, diskontinuierliches Tumorwachstum nach neoadjuvanter Chemotherapie oder extensive intraduktale Komponenten könnten in ausgewählten Fällen zur Indikation einer Nachresektion führen. Am diesjährigen St. Galler Konsensus-Meeting, das in Wien stattfand, wurde an das Expertengremium folgende Frage gestellt: „Wie gross soll der minimale Resektionsrand bei brusterhaltender Chirurgie in Kombination mit einer Radio­therapie und Systemtherapie sein?“ 91% antworteten, dass es reicht, wenn „keine Tusche am Tumor“ sichtbar ist, und 8% antworteten, dass ein Resektionsrand von 1 bis 2mm eingehalten werden sollte. Nur 8 bis 20% der Experten fanden, dass der Resektionsrand grösser sein soll nach neoadjuvanter Chemotherapie, bei extensiver intraduktaler Komponente und bei reinem duktalem In-situ-Karzinom. In allen anderen Situationen fanden 100% des Gremiums, dass ein Resektionsrand, an dem „keine Tusche am Tumor“ sichtbar ist, reichen sollte.

Neuorientierung in der Radioonkologie

Wenn eine Mastektomie durchgeführt wird, galt es bisher als Standard, dass ab vier befallenen axillären Lymphknoten eine adjuvante Radiotherapie der Thoraxwand und der regionären Lymphknotenareale erfolgen sollte. Lokalrezidive und Mortalität konnten damit reduziert werden. In einer im letzten Jahr publizierten Metaanalyse von 22 Studien, welche die European Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group durchgeführt hat, wurde genauer analysiert, ob Patientinnen nach Mastektomie und mit weniger als vier befallenen axillären Lymphknoten auch von einer adjuvanten Radiotherapie profitieren könnten.2 Zwischen 1964 und 1986 waren mehr als 8000 Frauen nach Mastektomie und axillärer Lymphknotendissektion randomisiert entweder bestrahlt oder nur nachbeob­achtet worden.

Über 3000 Patientinnen, bei denen die Axillaausräumung mindestens bis zum Level II erfolgt war, wurden in drei Gruppen eingeteilt: in solche mit keinen, in solche mit bis zu drei, in solche mit vier oder mehr befallenen Lymphknoten. Bei der ersten Gruppe (n=700) wirkte sich die Radiotherapie nicht auf Rezidivfreiheit und Überleben aus, bei der zweiten (n=1314) reduzierte sie hingegen signifikant das Risiko für lokoregionäre Rezidive (2p<0,00001), für Rezidive insgesamt (Risk Ratio: 0,68; 2p<0,00006) und für die Brustkrebsmortalität (Risk Ratio: 0,80; 2p=0,01). Anders ausgedrückt: Man konnte sehen, dass sich nach 20 Jahren Beobachtungszeit die Brustkrebsmortalität im Falle von ein bis drei befallenen axillären Lymphknoten mit einer Radiotherapie von 50 auf 42% reduzierte (Abb. 1).

Nun stellt sich die Frage, ob wirklich alle Patientinnen mit ein bis drei befallenen Lymphknoten nach Mastektomie von einer adjuvanten Radiotherapie gleich viel profitieren. Subgruppenana­lysen zeigen, dass es möglicherweise doch Unterschiede geben könnte. Als Beispiel sei erwähnt, dass Frauen unter 40 Jahren, die insgesamt Tumore mit einer schlechteren Prognose haben, von einer adjuvanten Radiotherapie klar profitieren. Hingegen profitieren Frauen mit Tumoren, die histologisch ein Low-Grade-Profil vorweisen, von der zusätzlichen Radiotherapie kaum. Es wird wohl weiterhin eine individualisierte Beratung brauchen, um diese Entscheidungen zu treffen (Abb. 2).

Neue Hormontherapiekonzepte – die Qual der Wahl

Eine Hormontherapie in adjuvanter Absicht kann wirken, wenn ein Brustkrebs im frühen Stadium mehr als 10% Östrogenrezeptoren vorweist. Fünf Jahre Tamoxifen reduzieren das Rückfallrisiko um 47% und das Mortalitätsrisiko um 29%. Postmenopausal kann ein Aromatasehemmer entweder als Monotherapie eingesetzt oder „up-front“ sequenziell eingesetzt eine etwa um 25% bessere Wirkung erzielen als Tamoxifen alleine. So kann insgesamt geschätzt werden, dass der Einsatz von einem Aromatasehemmer das Rückfall- und Mortalitätsrisiko etwa halbiert im Vergleich zu keiner Hormontherapie. Nach fünf Jahren Rezidivfreiheit erkranken die meisten Frauen (vielleicht 80 bis 90%) nur sehr unwahrscheinlich an einem metastasierenden Mammakarzinom. Unter diesem Blickwinkel ist die seit dem letzten Jahr entfachte Diskussion über die verlängerte Hormontherapie nach fünf Jahren zu sehen.3

In Abbildung 3 ist grafisch ersichtlich, welches Rückfallrisiko in den Jahren fünf bis zehn nach Diagnose bei Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinomen in frühem Stadium zur Diskussion steht.4 Trotz des geringen Rückfallrisikos nach fünf Jahren konnten die Studien aTTom und ATLAS bei Frauen, die fünf Jahre Tamoxifen eingenommen hatten und die Therapie um weitere fünf Jahre verlängerten, noch einmal eine Rückfall- und Mortalitätsreduktion nachweisen. Nach 15 Jahren sinkt zum Beispiel die Mortalität von 15 auf 12%.5 So möchte ich hier erwähnen, wie in St. Gallen vom Expertengremium die Frage, ob nach fünf Jahren Tamoxifen eine Hormontherapie auf zehn Jahre erweitert werden soll, beantwortet wurde. Wenn diese Frage prämenopausale und auch postmenopausale Frauen mit nodal positiven Mammakarzinomen beträfe, würde das Gremium zu 100% respektive 95% eine verlängerte Therapie empfehlen. Wenn sie prämenopausale Frauen mit einem Tumor Grad 3 oder einem hohen Ki-67 beträfe, würden 73,8% eine verlängerte Therapie befürworten. Zurzeit bleibt die Beantwortung dieser Frage in unserem Alltag eine individuelle Entscheidung, da unsere Patientinnen wohl selten genau der vorliegenden Studie entsprechen. Wir behandeln in der Regel postmenopausale Frauen irgendeinmal mit einem Aromatasehemmer. Inwieweit eine Therapie mit einem Aromatasehemmer, die mehr als fünf Jahre andauert, einen zusätzlichen Benefit zur Folge hat, ist vorläufig noch offen.

Eine neue Möglichkeit stellt der Einsatz eines Aromatasehemmers in der Prämenopause dar. Für welche jungen Frauen dies Sinn machen könnte, wird im Folgenden erläutert. Die Studien SOFT und TEXT wurden im letzten und in diesem Jahr publiziert. Sie stellten einerseits die Frage, ob der Einsatz eines GnRH-Analogons zusammen mit Tamoxifen einen Vorteil bringt verglichen mit einer Therapie mit Tamoxifen alleine, und andererseits, ob der Einsatz eines Aromatasehemmers (Exemestan), natürlich nur in Kombination mit einem GnRH-Analogon, im Vergleich zu Tamoxifen Vorteile bringen kann. Nach fünf Jahren Therapie waren 92,8% der Frauen Brustkrebs-frei, wenn sie mit der Kombination Aromatasehemmer und GnRH-Analogon behandelt wurden. Wenn sie Tamoxifen und ein GnRH-Analogon einnahmen, waren nach fünf Jahren 88,8% Brustkrebs-frei (p<0,001). Das Brustkrebs-freie Überleben bei Tamoxifen alleine und Tamoxifen mit GnRH-Analogon kombiniert war nicht signifikant unterschiedlich (nach fünf Jahren 84,7% mit Tamoxifen und 86,6% mit der kombinierten Therapie, p=0,1). Die fünf Jahre dauernde Krankheitsfreiheit war aber sehr unterschiedlich, wenn man auf Frauen schaute, die jünger als 35 Jahre waren und eine Chemotherapie erhielten. Sie entsprachen einer Risikogruppe und profitierten am meisten, wenn sie mit der Kombination Aromatasehemmer und GnRH-Analogon behandelt wurden. Sie waren nach fünf Jahren in 83,4% rückfallfrei. Im Gegensatz dazu bestand mit Tamoxifen und GnRH-Analogon eine Rückfallfreiheit von 78,9% und mit Tamoxifen alleine eine von 76,7%.6, 7 Auch hier werden wir im Alltag individuelle Entscheide treffen müssen und Frauen, die ein höheres Risiko haben und zum Beispiel eine Indikation für eine Chemotherapie hatten, eher mit einer maximalen Hormontherapie mit einem Aromatasehemmer in Kombination mit einem GnRH-Analogon behandeln. Auch wird die Entscheidung durch die Frage, wie nahe die Frau an der Menopause steht, und durch das Nebenwirkungsprofil mit beeinflusst. Die globale Lebensqualität war in den Gruppen mit GnRH-Analoga, sei es mit einem Aromatasehemmer oder mit Tamoxifen, vergleichbar. Das Nebenwirkungsprofil war aber unterschiedlich (Tab. 1).

Ein anderer Einsatz von GnRH-Analoga (z.B. Goserelin) wurde bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-negativen Mammakarzinomen untersucht. Ziel dieser Untersuchung war es, zu testen, ob der Einsatz von Goserelin zu einer besseren Fertilität nach Chemotherapie führen kann. So wurden 218 Patientinnen, die durchschnittlich 27,7 Jahre alt waren, in eine Gruppe, die Goserelin erhielt, und eine Gruppe, die Goserelin nicht erhielt, randomisiert. Mit Goserelin trat nach zwei Jahren nur in 14% eine ovarielle Dysfunktion auf, wohingegen 33% der Frauen ohne Goserelin eine ovarielle Dysfunktion hatten. Nach Goserelin gab es 18 Geburten, ohne Goserelin waren es 12 Geburten. Dieser Unterschied kann nicht der Wirkung von Goserelin alleine zugeschrieben werden. Dass das Gesamtüberleben nach vier Jahren im Arm mit Goserelin mit 92% besser ausfiel als im Arm ohne Goserelin, wo es bei 82% lag, war sehr unerwartet. Ob der Einsatz von Goserelin tatsächlich einen direkten positiven Einfluss auf die Prognose hat, kann davon noch nicht abgeleitet werden. Natürlich untermauert dieses Resultat aber, dass wir den Einsatz von Goserelin zur Ovarprotektion bei Hormonrezeptor-negativen Mammakarzinomen einsetzen können.8

Selbstwirksamkeit

Patientinnen können mit ihrem eigenen Einsatz und ihrer eigenen Kompetenz den Verlauf einer Krebserkrankung wahrscheinlich wesentlich mit beeinflussen. Hinweise darauf gibt eine neue Arbeit, die aufzeigt, dass eine Verminderung des Fettkonsums vor allem bei bereits tendenziell übergewichtigen Frauen mit Hormonrezeptor-negativem Brustkrebs positiv zum Tragen kommen kann. Es wurden 2437 Frauen randomisiert. In der Gruppe der Frauen, die eine Beratung zur Fettreduktion erhielten, wurde eine Reduktion des Fettanteiles von 30 auf 20% angestrebt. Die 15-Jahres-Verlaufsdaten wurden am SABCS 2014 rapportiert. Die Diätgruppe erreichte eine durchschnittliche Gewichtsreduktion von 2,7kg. Die Todesrate in der gesamten Gruppe mit Diät war reduziert, wenn auch nicht signifikant. Eindeutig reduziert war aber die Todesrate bei Frauen mit ER-negativen Karzinomen mit 36% und bei Frauen mit ER- und PR-negativen Karzinomen mit 54%.9 Es scheint klar zu sein, dass die Selbstwirksamkeit von Patientinnen eine wichtige Komponente in der Verbesserung der Prognose von Brustkrebs darstellt. Es wird sich im Verlauf zeigen, ob es Patientinnen gibt, die z.B. besonders gut von Sport oder Gewichtsreduktion profitieren. Eine individualisierte, auf die einzelne Patientin in ihrem Umfeld zugeschnittene Empfehlung, wie sie zum Beispiel in sogenannten „Patientenkompetenzberatungen“ erfolgen kann, ist hilfreich.

Literatur: