Fachthema

Mitochondriale Erkrankungen mit Herzbeteiligung

Jatros, 30.04.2015

Autor:
Univ.-Prof. DDr. Josef Finsterer
Krankenanstalt Rudolfstiftung, Wien
Autor:
Sonam Kothari, MBBS
National Institute of Mental Health and Neurosciences (NIMHANS), Bangalore, Indien

Neurologie | Kardiologie & Gefäßmedizin

Mitochondriale Erkrankungen (ME) sind meist Multisystemerkrankun­gen, bei denen eine Beteiligung des Herzens den Phänotyp entscheidend mitbestimmt. Es ist wichtig, die Beteiligung des Herzens zu diagnostizieren und adäquat zu behandeln, da dies für die Prognose und das Outcome der betroffenen Patienten entscheidend sein kann, die Lebensqualität der Patienten bei suffizienter Therapie deutlich verbessert und mitochondrientoxische Effekte von Kardiaka vermieden werden können. Ist die Herzerkrankung die einzige Manifestation einer ME, wird die Diagnose ME oft erst sehr spät oder gar nicht gestellt und die betroffenen Patienten werden dem Risiko der Mitochondrientoxizität von Medikamenten ausgesetzt.

Key Points

  • Das Herz ist bei mitochondrialen Erkrankungen (ME) häufig, aber sehr variabel betroffen.
  • ME manifestieren sich am Herzen am häufi gsten am Myokard und im Reizleitungssystem.
  • Klinisch präsentieren sich die betroffenen Patienten mit verschiedenen Formen einer Kardiomyopathie und Arrhythmien.
  • Viel seltener sind die Koronararterien, die Aortenwurzel, die Pulmonalarterie bzw. die autonomen Fasern des Herzens betroffen.
  • Die Beteiligung des Herzens bei ME ist für die Prognose und das Outcome der betroffenen Patienten von entscheidender Bedeutung, da Kardiomyopathie und Rhythmusstörungen zu schwerwiegenden Komplikationen führen können. Gleichzeitig sind Kardiomyopathien und Arrhythmien gut therapierbar, wenn sie rechtzeitig erkannt werden.
  • Patienten mit ME sind dem Kardiologen zuzuweisen, sobald die Diagnose ME gestellt wurde.


Definition der Beteiligung des Herzens bei mitochondrialen Erkrankungen

Eine Beteiligung des Herzens bei mitochondrialen Erkrankungen (ME) liegt vor, wenn kardiale Abnormitäten in kausalem Zusammenhang mit der ME stehen. Das Herz ist nach Muskel, Hirn, peripherem Nerv, Auge, Ohr und endokrinen Organen eines der am häufigsten betroffenen Organe bei ME. Prinzipiell kann jede Struktur und jedes Gewebe des Herzens von einer ME betroffen sein. Die am häufigsten betroffene Struktur ist das Myokard, gefolgt vom Reizleitungssystem, von den Koronararterien, den Pulmonal­arterien, der Aortenwurzel und den autonomen Fasern. Die Affektion des Herzens bei einer ME kann mit strukturellen und/oder funktionellen Abnormitäten des Herzens einhergehen.

Hypertrophe Kardiomyopathie (hKMP)

Die bei ME am häufigsten vorkommende kardiale Erkrankung ist die hypertrophe Kardiomyopathie (hKMP). Sie kann mit einer konzentrischen oder fokalen Verdickung des linksventrikulären Myokards einhergehen. Eine hKMP wird beim Erwachsenen diagnostiziert, wenn die Hinterwand und das Septum auf mehr als 11mm verdickt sind, wenn arterielle Hypertonie und Aortenstenose als Ursache ausgeschlossen wurden und die Koronarangiografie unauffällig ist. Die linksventrikuläre Myokardverdickung kann isoliert auftreten oder mit Verdickung des rechtsventrikulären Myokards, mit der Dilatation der Herzhöhlen oder mit einer linksventrikulären Hypertrabekulierung (LVHT) einhergehen. Häufige Komplikationen der hKMP sind Dilatation, Herzinsuffizienz, Arrhythmien und kardiale Embolien. Die intrafamiliäre phänotypische Variabilität ist sehr hoch. Circa ein Fünftel der kindlichen Kardiomyopathien, die eine Herztransplantation nötig machen, ist auf eine ME zurückzuführen. Die hKMP wurde bisher beim MELAS-Syndrom (Myopathie, Enzephalopathie, Laktatazidose, Schlaganfall-ähnliche [„stroke-like“] Episoden), beim MERRF-Syndrom (Myoklonus-Epilepsie mit „ragged red fibers“), bei der chronisch progressiven externen Ophthalmoplegie (CPEO), beim Leigh-Syndrom, NARP-Syndrom (Neuropathie, Ataxie und Retinitis pigmentosa) sowie bei nicht syndromatischen ME beschrieben. Je nach Kollektiv kommt die hKMP bei 2–40% der ME-Patienten vor. Mutationen, die mit hKMP assoziiert waren, fanden sich sowohl in mtDNA- als auch nDNA-lokalisierten Genen, die für mitochondriale Proteine oder RNA kodieren. Ein Phänomen, das bei mitochondrialen Kardiomyopathien immer wieder beschrieben wird, ist die späte Gadoliniumanreicherung („late enhancement“). Die Ursache dieses Phänomens ist noch unklar, es werden aber mikrovaskuläre Veränderungen oder ein bindegewebiger Umbau als mögliche Ursache diskutiert. Am besten sieht man das „late enhancement“ in einer sog. „Inversion recovery“-Gradienten-Echosequenz.

Dilatative Kardiomyopathie (dKMP)

Die dKMP kann entweder die Folge einer hKMP oder einer unklassifizierten KMP sein oder primär ohne vorangehende hKMP auftreten. Die dKMP kann einen chronischen Zustand dar­stellen oder akut auftreten. Eine dKMP wurde bisher im Zusammenhang mit einem Kearns-Sayre-, MELAS-, MERRF-, Leigh-Syndrom oder mit einer nicht syndromatischen ME beschrieben. Eine dKMP wurde auch bei einem mitochondrialen Depletionssyndrom beschrieben. Mutationen, die mit ei­-ner dKMP einhergehen, wurden bisher vor allem in mtDNA-lokalisierten Genen beschrieben. Die Frequenz der dKMP in ME-Kollektiven liegt zwischen 2 und 64%. Eine restriktive KMP wurde bisher bei einem Patienten mit NARP-Syndrom bzw. mehreren Patienten mit nicht syndromatischer ME beobachtet.

Non-Compaction-Kardiomyopathie/linksventrikuläre Hypertrabekulierung (LVHT)

Die LVHT ist morphologisch durch eine Zweischichtung des linksventrikulären Myokards in eine dünne, kompaktierte epikardiale Schicht und eine dickere, nicht kompaktierte endokardiale Schicht meist im Bereich des Apex charakterisiert. Die nicht kompaktierte Schicht ist durch ein Netzwerk von ineinander verwobenen myokardialen Trabekeln gekennzeichnet, die alle von Endokard überzogen sind (Abb. 1 und 2).

Zwischen den Trabekeln bilden sich mehr oder weniger tiefe Furchen und Gruben, die alle von ventrikulärem Blut durchströmt werden. Die LVHT ist meist kongenital und persistierend, nur selten entsteht sie postnatal oder verschwindet wieder.
Die LVHT kann familiär auftreten. Die Prävalenz beträgt 0,5–0,9%. Die LVHT wird meist in der Echokardiografie, aber immer häufiger auch mittels MRI diagnostiziert. Komplikatio­nen der LVHT sind Herzinsuffizienz, Arrhythmien, kardiale Embolien und plötzlicher Herztod. Die LVHT ist häufig mit chromosomalen Defekten,
neuromuskulären Erkrankungen (NME) oder genetischen Kardiomyopathien assoziiert. Unter den NME kommt sie am häufigsten bei ME vor. Die LVHT wurde bisher im Zusammenhang mit Mutationen in tRNA-Genen, dem ND1-Gen und dem cytb-Gen der mtDNA beschrieben.

Takotsubo-Syndrom (TTS)

Das TTS ist charakterisiert durch eine transiente Störung der systolischen Funktion des linken Ventrikels, ausge­löst durch extremen Stress jeder Art. Die verminderte systolische Funktion geht mit einer Akinesie, Hypokinesie oder Dyskinesie des Apex mit oder ohne Beteiligung der midventrikulären Abschnitte einher (klassischer Typ). Sind von der Wandbewegungsstörung die basalen und/oder midventrikulären Abschnitte betroffen, spricht man vom invertierten Typ. Das Phänomen wurde erstmals 1990 in Japan beschrieben und betrifft in 90% der Fälle postmenopausale Frauen im Alter zwischen 60 und 75 Jahren. Bei einem Drittel der Fälle ist der rechte Ventrikel mitbetroffen, was mit einer ungünstigeren Prognose verbunden ist. Das TTS wurde selten bei ME beschrieben. Bei einer 71-jährigen Patientin mit Enzephalopathie und Epilepsie trat nach dem dritten tonisch-klonischen Anfall ein TTS auf. Fünf Stunden nach der Koronarangiografie kam es zu einer spontanen Ventrikelruptur, an der die Patientin starb. Bei einer Patientin mit ME, die initial als ALS fehldiagnostiziert wurde, wurde durch das Anlegen einer Tracheostomie ebenfalls ein TTS ausgelöst.

Arrhythmien

Arrhythmien sind eine häufige kar­diale Manifestation von ME. In einer Studie an 90 chinesischen Erwachsenen mit ME wurde die Häufigkeit von Arrhythmien mit 22,2% angegeben. Kardiale Arrhythmien treten entweder isoliert auf oder sind mit einer Kardiomyopathie assoziiert. Arrhythmien sind von großer prognostischer Be­deutung und meist gut diagnostizier­bar und therapierbar. Unter den syndromatischen ME wurden Arrhythmien vor allem beim MELAS- und beim Kearns-Sayre-Syndrom beschrieben. Alle Formen kardialer Arrhythmien kommen bei ME vor. Besonders häufig finden sich aber Sinusar­rhythmien, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, das Wolff-Parkinson-White-Syndrom, AV-Blockierungen, Schenkelblockbildungen, QT-Verlängerung und ventrikuläre Tachykardien. Ventrikuläre Tachykardien sind eine Ursache für den plötzlichen Herztod von ME-Pa­tienten. AV-Blockierungen sind pathognomonisch für das Kearns-Sayre-Syndrom.

Pulmonale Hypertension

Die pulmonale Hypertension (PAH) ist definiert durch eine Erhöhung des Pulmonalarteriendrucks auf >25mmHg systolisch. Eine PAH wurde in den letzten Jahren wiederholt bei einzelnen Patienten mit ME beschrieben. Die PAH war dabei mit Mutationen in tRNA(Leu), tRNA(Glu), MFN2, COX7B, TMEM14, TMEM70 und NFU1 Genen assoziiert. Eine PAH wurde auch in einer Familie mit HUPRA-Syndrom beschrieben. Das Syndrom ist charakterisiert durch Hyperurikämie, PAH, Niereninsuffizienz sowie Alkalose und wird durch Mutationen im SARS2-Gen verursacht.

Arterielle Hypertonie

In einer kürzlich durchgeführten Studie an 58 Patienten (mit einer m.3243A>G-Mutation) hatten 40% der Patienten eine arterielle Hypertonie. Diese Rate war deutlich höher als die altersassoziierte Prävalenz in der Normalbevölkerung. Es handelte sich dabei um Patienten, die jünger als 40 Jahre waren. Interessanterweise war die Heteroplasmierate für die MELAS-Mutation bei diesen Patienten verglichen mit über 40-jährigen Patienten deutlich erhöht. In einer Studie an 800 Patienten mit primärer Hypertonie wurde bei 7 Patienten (0,9%) eine tRNA(Met)-Muta­tion nachgewiesen. Bei 57% dieser Patienten war die Familienanamnese positiv in Bezug auf Hypertonie in der mütterlichen Linie. Patienten mit mitochondrialer Hypertonie waren jünger als Kontrollen und hatten häufig eine Anämie, erhöhte Lipidwerte bzw. einen Diabetes mellitus.

Koronare Herzkrankheit (KHK)

Auf den ersten Blick erscheint es unglaubwürdig, dass sich eine ME als Atherosklerose manifestiert. Bei genauerem Studium der Literatur zeigt sich aber, dass es sehr wohl Hinweise darauf gibt, dass eine mitochondriale Ursache der Atherosklerose in Betracht gezogen werden muss. In einer Studie an 125 Familienmitgliedern von vier chinesischen Familien mit KHK wurden 16 verschiedene Änderungen der Basensequenz in neun tRNA-Genen der mDNA gefunden. In einer pathoanatomischen Studie von Intimahomogenaten aus einer Autopsie war die Heteroplasmierate von zehn untersuchten mtDNA-Mutationen in Arealen mit Plaques deutlich höher als in Arealen mit normaler Wandstruktur. Erklärt wird die mitochondriale Atherosklerose einerseits mit klassischen Risikofaktoren, andererseits aber auch mit einer Zunahme von freien Radikalen (ROS), einer Anhäufung von mtDNA-Defekten, einer OXPHOS-Dysfunktion, einer verminderten ATP-Produktion und einem Abfall des Potenzials der mitochondrialen Membran. Die Überproduktion von ROS führt zu einer Destruktion von β-Zellen im Pankreas, einer vermehrten Oxidation von LDL und zu einer Dysfunktion von Endothelzellen. Die Ruptur von Plaques wird ebenfalls mit der mitochondrialen Dysfunktion und Initiation der Apoptose erklärt.

Erweiterung der Aortenwurzel

In einer rezenten Studie an 10 Patienten mit ME (mtDNA-Deletion n=3, biochemische Defekte der Atmungskette n=9) wurde erstmals eine Erweiterung der Aortenwurzel als Manifestation einer ME beschrieben. Die Ektasie der Aortenwurzel war nicht mit einer erhöhten Rate an Dissektionen der aszendierenden Aorta verbunden. Eine Ektasie der Aorta wurde seit dieser Publikation noch bei zwei weiteren Patienten mit ME beschrieben. Insgesamt dürfte es sich bei der Aortenektasie um eine seltene kardiale Manifestation einer ME handeln, wobei einzuwenden ist, dass es bisher nur eine Studie gibt, in der diese Frage systematisch untersucht wurde.

Kongenitale Herzfehler

Neueste Einzelfallberichte deuten darauf hin, dass ME am Herzen auch mit kongenitalen Herzfehlern einhergehen. Bei einem Neugeborenen mit multiplen Herzfehlern (hypoplastisches linkes Herz, muskulärer Ventrikelseptumdefekt, Koarktation der Aorta, offener Ductus arteriosus, Vorhofseptumdefekt und bilaterale obere Hohlvene) wurde als Ursache eine Depletion der mito­chondrialen DNA um 85% detektiert. Bei einem 7 Monate alten Knaben mit drei verschiedenen homoplastischen Mutationen der mtDNA wurde eine Fallot’sche Tetralogie beschrieben. Der gleiche Herzfehler wurde auch bei einem Patienten mit einer tRNA(Ser)-Mutation gefunden. Bei einem 6 Jahre alten Buben mit Mutationen im β-MHC-Gen und im ND5-Gen wurde ein Noonan-Syndrom (multiple Dysmorphien mit Herzanomalien) beschrieben. Kardial manifestierte dieser Patient mit einer hypertrophen obstruktiven Kardiomyopathie.

Literatur: