Fachthema

ÖGHO-Frühjahrstagung: Innovationen in der Therapie der MDS – aktuelle Daten und laufende Studien

Jatros, 04.07.2013
Onkologie | Hämatologie

Die myelodysplastischen Syndrome zeichnen sich durch große Heterogenität aus. Aktuell werden Behandlungsempfehlungen individuell für jeden Patienten in Abhängigkeit vom Risikoprofil der Erkrankung, vom Alter des Patienten, von den Komorbiditäten sowie dem funktionellen Status erstellt. Der folgende Beitrag gibt einen Überblick über aktuelle Therapieoptionen und neue Substanzen, unter besonderer Berücksichtigung von Kombinationstherapien.

Myelodysplastische Syndrome (MDS) umfassen eine klinisch und pathologisch heterogene Gruppe von hämatologischen Neoplasien, die durch klonale Hämatopoese, aberrante myeloische Differenzierung und ineffektive Hämatopoese mit konsekutiver Zytopenie charakterisiert sind. Zudem sind MDS durch das Risiko des Übergangs in eine akute myeloische Leukämie (AML) gekennzeichnet.[1]

Diagnose und Prognostik

Die Dysplasie im Knochenmark ist das diagnostische Kennzeichen der MDS. Anhand der WHO-Kriterien wird eine Dysplasie in zumindest 10% der Zellen in mindestens einer myeloischen Linie gefordert. Sekundäre Ursachen für das Vorliegen einer Dysplasie müssen ausgeschlossen werden. Präsentiert sich ein Patient mit typischen klinischen und anderen typischen Laborparametern, zeigt aber inkonklusive morphologische Merkmale, kann die Diagnose eines MDS auch dann gestellt werden, wenn spezifische klonale chromosomale Veränderungen nachgewiesen werden. Eine spezifische Antigenexpression in der Flow-Zytometrie ohne Nachweis anderer definitiver morphologischer und zytogenetischer Veränderungen reicht nicht für die Diagnose eines MDS.

Behandlungsalgorithmen orientieren sich schwerpunktmäßig an der prognostischen Stratifizierung der Erkrankung. Es wurde versucht, klinische und pathologische Merkmale in Risikomodelle zu integrieren und so Behandlungsempfehlungen zu erstellen. Das IPSS (International Prognostic Scoring System), welches 1997 publiziert wurde, wurde entwickelt, um die Prognose von Patienten mit primärem MDS zu beurteilen.[2] In der Zwischenzeit wurde eine weitere Anzahl von prognostischen Schemata mit ähnlichen Ergebnissen entwickelt.

Vor Kurzem wurde das IPSS-R (revised International Prognostic Scoring System) publiziert.[3] Die Basis dieses neuen Systems bilden Knochenmarkszytogenetik, Knochenmarksblasten und das Vorhandensein von Zytopenien. Die neuen Komponenten des IPSS-R sind: 5 anstatt 3 zytogenetischer Risikogruppen ["very good" -Y, del(11q); "good" normal, del(5q), del(12p), del(20q), double incl del(5q); "intermediate" del(7q); +8, +19, i(17q) und jeder andere Single-oder Double-Klon; "poor" -7, inv(3)/t(3q)/del(3q), double incl -7/del(7q); komplex: 3 Abnormalitäten; "very poor" komplexer Karyotyp mit >3 Abnormalitäten], eine Aufsplittung der niedrigen Blastenwerte im Knochenmark und die Tiefe der Zytopenien, sodass dieses Modell dann 5 anstatt 4 prognostischer Kategorien unterscheidet, eine "Very low"-Risikogruppe mit einem medianen Überleben von 8,8 Jahren, eine "Low"-Risikogruppe mit einem von 5,3 Jahren, eine "Intermediate"-Risikogruppe mit 3,0 Jahren und eine "Very high"-Risikogruppe mit einem medianen Überleben von 0,8 Jahren (Tab. 1).

Individuelle Therapieempfehlungen in Abhängigkeit von Risikoprofil, Alter, Komorbiditäten sowie funktionellem Status

Aktuell werden Behandlungsempfehlungen individuell für jeden Patienten in Abhängigkeit vom Risikoprofil der Erkrankung, vom Alter des Patienten, von den Komorbiditäten sowie dem funktionellen Status erstellt.[4]

Erythropoetin-stimulierende Substanzen

Erythropoietin-stimulierende Substanzen (ESAs) kommen bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS, bei denen die Anämie im Vordergrund steht, zum Einsatz. Es gibt unterschiedliche Scores, um das Ansprechen auf ESAs abzuschätzen, wobei der Nordic Score (Hellström-Lindberg-Modell) den meisten Einsatz findet.[5] Von Patienten mit einem Erythropoietinspiegel von ≤500U/l und einem Transfusionsbedarf von <2 erythrozytenkonzentraten pro monat sprechen 74% auf esas an, liegt der epo-spiegel ≥500u>2 Konzentraten pro Monat, dann ist das Ansprechen mit 7% deutlich schlechter. Wenn einer der beiden Faktoren vorhanden ist, ist mit einem Ansprechen von 24% zu rechnen.

Lenalidomid

Für Patienten mit einer del5q, die isoliert oder mit anderen Abnormalitäten kombiniert ist, wird der Einsatz von Lenalidomid empfohlen. Neben einer Phase-II-Studie, in der eine Transfusionsabhängigkeit bei 67% der Patienten erzielt werden konnte,[6] wurde die Effektivität der Substanz in einer randomisierten Phase-III-Studie bestätigt.[7] Die Zulassung der Substanz in Europa wird in naher Zukunft erwartet.

Die Wirksamkeit von Lenalidomid bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS ohne del5q war in einer Phase-II-Studie geringer. Hier konnte eine Transfusionsunabhängigkeit bei 26% der Patienten für eine mediane Dauer von 46 Wochen erreicht werden.[8]

Die randomisierte Phase-III-Studie (MDS 005), die Lenalidomid gegen Placebo bei Patienten mit transfusionsabhängigem Niedrigrisiko-MDS untersucht, wurde aktuell fertig rekrutiert, sodass die Daten im Laufe des heurigen Jahres erwartet werden.

Ezatiostat

Eine neue interessante Substanz beim Niedrigrisiko-MDS ist Ezatiostat, das die Glutathion-S-Transferase P1-1 hemmt. Die Hemmung dieses Enzyms führt zur Hochregulierung von JNK, was wiederum mit gesteigertem Wachstum und Reifung von hämatopoetischen Vorläuferzellen sowie einer gesteigerten Apoptose der leukämischen Blasten verbunden ist.

Eine Phase-II-Studie mit einer sehr stark vorbehandelten Population berichtet über eine HI-E(Hematologic Improvement-Erythroid)-Rate von 29% mit Erreichen einer kompletten Transfusionsunabhängigkeit bei 11% der Patienten. Ein Patient mit einer del5q konnte eine komplette zytogenetische Remission erreichen.[9] Geplant sind nun Kombinationen mit Lenalidomid bei Niedrigrisiko-MDS-Patienten.

Hypomethylierende Substanzen

Für Höherrisiko-MDS-Patienten, die sich nicht für eine intensive Therapie (Induktionschemotherapie und Konsolidierung mit/ohne allogene Stammzelltransplantation) eignen, wird der Einsatz von hypomethylierenden Substanzen empfohlen.[4]

Die AZA-001-Studie, eine Phase-III-Studie, die Azacytidin gegenüber konventioneller Therapie (best supportive care, low dose Ara-C, intensive Chemotherapie) vergleicht, hat einen signifikanten Überlebensvorteil für die Patienten in der Azacytidin-Gruppe gezeigt (medianes Überleben 24,5 vs. 15 Monate). Die Substanz ist daraufhin für diese Patientenpopulation zugelassen worden.[10]

Decitabin ist in Europa für die Indikation der Hochrisiko-MDS nicht zugelassen, in einer 2009 publizierten Metaanalyse konnte ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil für die Patienten, die mit Decitabin behandelt wurden, nicht gezeigt werden.[11] Der Stellenwert von Decitabin beim MDS ist noch zu klären.

Kombinationstherapien als neue Behandlungsstrategie

Eine neue Strategie ist die Kombination von Substanzen, die ihre Wirksamkeit in der Monotherapie beim MDS bereits gezeigt haben, beispielsweise Azacytidin und Lenalidomid, die sowohl konkomitant als auch sequenziell kombiniert werden. Sekeres et al konnten höhere CR- und HI-Raten mit der parallelen Verabreichung von Azacytidin und Lenalidomid zeigen, wobei die Patientenzahl mit 36 niedrig war, sodass noch weitere Daten zur Beurteilung dieser Therapiestrategie erforderlich sind.[12] Platzbecker et al konnten mit der sequenziellen Verabreichung der beiden Substanzen eine Wirksamkeit, insbesondere auch bei Patienten mit einer TP53-Mutation, erreichen.[13] Der Einsatz von oralem Azacytidin wird in der Zukunft sicherlich sehr interessant sein, es laufen die ersten Dosisoptimierungsstudien.[14]

Mit Sapacitabin, einem oralen Deoxycytidin-Nukleosid-Analogon, laufen Studien bei älteren Patienten mit Versagen auf hypomethylierende Substanzen.[15]

Wir führen eine Phase-I-Studie mit Lenalidomid bei Patienten mit chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) durch; die Rekrutierung läuft, erste Daten werden Ende des Jahres erwartet.

Fazit:

In den letzten Jahren haben sich die therapeutischen Möglichkeiten von Patienten mit MDS deutlich verbessert, durch den Einsatz von Azacytidin beim Höherrisiko-MDS konnte das Gesamtüberleben signifikant verlängert werden. Das bessere Verständnis der MDS auf molekularer und auf Zytokinebene wird in Zukunft möglicherweise die Entwicklung neuer zielgerichteter Medikamente erlauben, mit denen wir die Prognose der Patienten mit MDS verbessern können.

Literatur:

[1] Valent P, Horny HP, Bennett JM et al: Definitions and standards in the diagnosis and treatment of the myelodysplastic syndromes: consensus statements and report from a working conference. Leuk Res 2007; 6: 727-736

[2] Greenberg P, Cox C, LeBeau MM et al: International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 89: 2079-2088

[3] Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J et al: Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood 2012; 120: 2454-2465

[4] Stauder R, Wimazal F, Nösslinger T et al: Die individualisierte Risikoeinschätzung und Therapieplanung bei myelodysplastischen Synromen. Wien Klein Wochenschr 2008; 120: 53-537

[5] Hellström-Lindberg E, Malcovati L: Supportive care and use of hematopoietic growth factors in myelodysplastic syndromes. Semin Hematol 2008; 45: 14-22

[6] List A, Kurtin S, Roe DJ et al: Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes. NEJM 2006; 355: 1456-1465

[7] Fenaux P, Giagounidis A, Selleslag D et al: A randomized phase 3 study of lenalidomide versus placebo in RBC transfusion-dependent patients with low-/int-1-risk myelodysplastic syndromes with del5q. Blood 2011; 118: 3765-3776

[8] Raza A, Reeves JA, Feldman EJ et al: Phase 2 study of lenalidomide in transfusion-dependent, low-risk, and intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes with karyotypes other than deletion 5q. Blood 2008; 111: 86-93

[9] Raza A, Galili N, Smith SE et al: A phase 2 randomized multicenter study of 2 extended dosing schedules of oral ezatiostat in low to intermediate-1 risk myelodysplastic syndrome. Cancer 2012; 118: 2138-2147

[10] Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E et al: Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol 2009; 10: 223-232

[11] Gurion R, Vidal L, Gafter-Gvili A et al. 5-azacitidine prolongs overall survival in patients with myelodysplastic syndrome - a systematic review and meta-analysis. Haematologica 2010; 95: 303-310

[12] Sekeres MA, Tiu RV, Komrokji R et al: Phase 2 study of the lenalidomide and azacitidine combination in patients with higher-risk myelodysplastic syndromes. Blood 2012; 120: 4945-4951

[13] Platzbecker U, Braulke F, Kündgen A et al: Sequential combination of azacitidine and lenalidomide in del(5q) higher-risk myelodysplastic syndromes or acute myeloid leukemia: a phase 1 study. Leukemia 2013; epub ahead of print

[14] Garcia-Manero G, Gore SD, Cogle C et al: Phase I study of oral azacitidine in myelodysplastic syndromes, chronic myelomonocytic leukemia, and acute myeloid leukemia. JCO 2011; 29: 2521-2527

[15] Kantarjian H, Garcia-Manero G, O'Brien S et al: Phase I clinical and pharmacokinetic study of oral sapacitabine in patients with acute leukemia and myelodysplastic syndrome. JCO 2009; 28: 285-291

Autorin:

OA Dr. Sonja Burgstaller

Abteilung für Innere Medizin IV

Klinikum Wels-Grieskirchen