Fachthema

ASH-Update zur Autoimmunthrombopenie und zu thrombotischen Mikroangiopathien

Jatros, 27.02.2014
Onkologie | Hämatologie

Zum Thema Thrombopenie sollen hier zwei Krankheitsbilder besprochen werden, die am ASH Meeting 2013 in New Orleans Schwerpunkte im wissenschaftlichen und auch im Fortbildungsprogramm darstellten: die Autoimmunthrombopenie (ITP) und die thrombotischen Mikroangiopathien (TMA).

Autoimmunthrombopenie

In einem großen Fortbildungsvortrag wurden Pathophysiologie, Diagnostik und Therapieoptionen der ITP zusammengefasst. Die Immunthrombozytopenie ist ein immunologisch mediiertes, erworbenes Krankheitsbild von Erwachsenen und Kindern, das durch eine transiente oder persistierende Erniedrigung der Thrombozytenzahlen und, davon abhängig, ein erhöhtes Blutungsrisiko charakterisiert ist. Die gegen Plättchenantigene gerichteten Autoantikörper führen einerseits zu einem beschleunigten Abbau der beladenen Thrombozyten in den Organen des retikuloendothelialen Systems, andererseits aber auch zu einer Beeinflussung der Megakaryozyten und damit zur Reduktion der Thrombopoese. Wesentliche Punkte der Klassifikation, Diagnostik, Therapie und Dokumentation sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Die Erstlinientherapie der ITP, die nur bei aktiver Blutungsneigung durchgeführt werden sollte, umfasst, wie in Tabelle 2 dargestellt, nach wie vor Steroide, hoch dosierte Immunglobuline und Anti-D-Immunglobulin (in Österreich nicht verfügbar). Einige Studien befassten sich mit der Art und Dauer der Steroidtherapie und dem Zusatz von Rituximab zur Erstlinientherapie. Wesentliche neue Erkenntnisse ergaben sich daraus jedoch nicht. Bei allen durchgeführten Studien bestehen methodologisch schwer vermeidbare Probleme: Der Endpunkt vieler Studien (Thrombozyten >50G/l; >100G/l) ist arbiträr und nicht mit der klinischen Notwendigkeit assoziiert; die untersuchten Patientengruppen sind oft heterogen, individuelle Verlaufsmöglichkeiten werden selten berücksichtigt.

Zur Zweitlinientherapie der ITP, die nur bei prolongiertem Verlauf (nach 1-2 Jahren) und Behandlungsbedarf, d.h. bei rezidivierenden Episoden schwerer Thrombopenie und Blutungsneigung, durchgeführt werden sollte, stehen kurative Ansätze im Vordergrund. Die Splenektomie ist hier immer noch die Option der 1. Wahl, sie führt in bis zu 80% der Fälle zu dauerhaften Remissionen ohne Notwendigkeit einer Dauerbehandlung (außer regelmäßiger Auffrischung der Vakzinierung gegen Hämophilus, Pneumokokken und Meningokokken). Die Komplikationsraten sind (vor allem bei laparoskopischer Splenektomie) sehr gering. Nur bei Patienten, die nicht operiert werden können, sind andere Optionen zu erwägen. Rituximab wurde in verschiedenen Studien in verschiedenen Dosierungen und mit unterschiedlichen Begleitmedikationen untersucht, die Responseraten scheinen aber unter denen der Splenektomie zu liegen. Thrombopoietin-Rezeptoragonisten (Romiplostim, Eltrombopag) scheinen auch langfristig sichere Therapieoptionen zu sein, zumindest scheint die gefürchtete Knochenmarksfibrose auch nach einer Behandlungsdauer von bis zu 5 Jahren nicht vermehrt aufzutreten. Diese Behandlungsform ist jedoch immer noch als Drittlinientherapie anzusehen bzw. ist für Patienten, die nicht operiert werden können, oder als Vorbereitung zur Splenektomie reserviert.

Prinzipiell sollten jedoch bei der Behandlung der ITP einige Grundsätze beachtet werden: Die ITP ist eine meist reversible Erkrankung, das Behandlungsziel ist die Verhinderung von Blutungen, nicht die Normalisierung der Thrombozytenzahlen. Niedrige Thrombozytenzahlen sollten daher akzeptiert werden, solange keine bedrohliche Blutungsneigung vorliegt, Patienten und Angehörige können beruhigt werden. Eine möglichst geringe Steroidexposition sollte angestrebt werden (z.B. Prednisolon 1-2mg/kg/d, max. 4 Wochen lang, langsam reduzieren auf geringste wirksame Dosis, kein abruptes Absetzen). Eine Zweitlinientherapie sollte erst nach >1 Jahr und häufigen Blutungsepisoden eingeleitet und kurative Therapieansätze bevorzugt werden: Splenektomie, Rituximab, Helicobacter-Eradikation. Thrombopietin-Rezeptoragonisten erst nach Splenektomie und Rituximab oder bei Kontraindikation gegen die Operation oder als Vorbereitung für die Operation.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)

In einem "Special Symposium on the Basic Science of Hemostasis and Thrombosis: 30 Years of Research into the Thrombotic Microangiopathies" wurden die Erkenntnisse und Fortschritte auf dem Gebiet der TMA zusammengefasst. Die thrombotischen Mikroangiopathien sind eine Gruppe von Erkrankungen, die zwar einen ähnlichen laborchemischen und klinischen Phänotyp haben, sich aber pathophysiologisch durchaus unterscheiden. Gemeinsam ist das Bild einer Coombs-negativen hämolytischen Anämie mit Fragmentozyten, Thrombopenie und Zeichen der Organ-Dysfunktion. Diese kann alle Organe betreffen, beeindruckt aber meist als Nierenfunktionseinschränkung, zerebrale Symptomatik oder Koronarperfusionsstörung. Oft besteht auch eine ausgeprägte Hypertonie. Dieses Krankheitsbild hat unbehandelt eine hohe Letalität. Zu den TMA zählen die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP), das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) und eine große Gruppe unterschiedlicher, aber ähnlicher Entitäten (Tab. 3).

Die klassische TTP wird heute durch eine fehlende Aktivität von ADAMTS13, ein den Von-Willebrand-Faktor (VWF) spaltendes Enzym, charakterisiert. Das führt zu einer Persistenz ultragroßer VWF-Multimere im Plasma und zur spontanen Aggregation von Thrombozyten. Die dabei entstehenden Plättchenaggregate stören die Mikrozirkulation und führen zu Organschäden, die unbehandelt den Tod des Patienten zur Folge haben. Bei der familiären Form der TTP besteht ein genetischer Defekt im ADAMTS13-Gen (Upshaw-Schulman-Syndrom, eine autosomal-rezessive Erbkrankheit [OMIM No. 274150; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim]), bei der erworbenen Form wird ADAMTS13 durch Autoantikörper gebunden.

Die konsequente Plasmaaustauschtherapie ist immer noch Grundstein der Behandlung (Tab. 4). Zugrunde liegende Autoimmunprozesse können durch Immunsuppression mit Steroiden und Rituximab beeinflusst werden. In Studien werden verschiedene neue Substanzen untersucht: Aptamere und Nanobodies, die die VWF-Thrombozyteninteraktion verhindern, können eventuell die deletären Mikrozirkulationsstörungen verhindern, ebenso wie N-Acetylcystein, das die ultragroßen Multimere aufspalten kann. Rekombinantes ADAMTS13 wird, sobald verfügbar, die ideale Therapieform für das Upshaw-Schulman-Syndrom darstellen. Durch die modernen zusätzlichen Therapieoptionen, die koordiniert und überlegt eingesetzt werden müssen, wird es hoffentlich gelingen, die immer noch hohe Mortalität weiter zu verbessern. Allerdings erfordert das Management dieser Erkrankung viel Erfahrung und ein koordiniertes Zusammenspiel der beteiligten Abteilungen.

Autor:

Univ.-Prof. Dr. Paul N. Knöbl

Univ.-Klinik für Innere Medizin I

Abteilung für Hämatologie und Hämostase

MUW