Fachthema

Hypogonadismus beim Mann

Leading Opinions, 25.06.2014
Urologie & Andrologie

Der Begriff Hypogonadismus umfasst beim Mann ein klinisches Syndrom mit verminderter Testosteronproduktion und/oder Störung der Fertilität. Ätiologisch und hinsichtlich der Therapieoptionen ist zwischen einem primären und einem sekundären Hypogonadismus zu unterscheiden. Neben typischen Symptomen werden dem Testosteronmangel zahlreiche weitere unspezifische Beschwerden zugeschrieben. Ein korrekter laboranalytischer Nachweis eines Testosteronmangels ist unabdingbar, bevor eine Testosteronersatztherapie unter regelmässigem Monitoring begonnen wird.

Die Häufigkeit des Hypogonadismus ist aufgrund der verschiedenen Krankheitsentitäten, der inkonstanten Testosterongrenzwerte und variabler Laborassays nicht exakt definierbar. Daten aus den USA weisen auf eine Prävalenz von rund 6% in der männlichen Bevölkerung hin, jedoch wurde dort in den letzten 10 Jahren eine Zunahme der Testosteronverschreibungen um das 3-Fache verzeichnet.[1, 2] Dies spiegelt einerseits die Unsicherheiten betreffend Diagnosestellung, andererseits aber auch den Therapieanspruch wider.

Physiologie der Gonadenachse

Die Testosteronproduktion erfolgt beim Mann vorwiegend in den Leydig-Zellen des Hodens und unterliegt einer Steuerung durch pulsatile LH-Sekretion (LH, luteinisierendes Hormon) aus der Hypophyse, welche wiederum durch das hypothalamische Gonadotropin-releasing Hormon (GnRH) stimuliert wird. Die Spermatogenese findet hingegen in einem anderen Zelltyp der Tubuli seminiferi, den SertoliZellen, statt und unterliegt einer FSH-Regulation (FSH, follikelstimulierendes Hormon). Durch ein negatives Feedback reguliert Testosteron sowohl die GnRH- als auch die LH-Sekretion. Die FSH-Sekretion unterliegt vorwiegend einer negativen Rückkoppelung durch das testikuläre Inhibin. Ein Hypogonadismus kann bei Störung auf jeder Ebene der Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse manifest werden. Testosteron ist ein Steroidhormon (Cholesterin als Ausgangssubstanz) und wird im Plasma mehrheitlich an das "sex hormone binding globulin" (SHBG) gebunden, daneben auch etwas schwächer an Albumin. In den Zielzellen entfaltet Testosteron seine Wirkung am nukleären Androgenrezeptor, dies mehrheitlich nach enzymatischer Umwandlung zum potenteren Dihydrotestosteron. Testosteron ist essenziell für die sexuelle Differenzierung des Mannes und verantwortlich für die Pubertätsentwicklung sowie zeitlebens für den Erhalt des männlichen Habitus. Ausserdem stellt Testosteron ein anaboles Hormon dar und ist wichtig für die Knochenbildung, daneben stimuliert es die Erythropoese.

Diagnose und korrekte Laborbestimmung

Die Diagnose "Hypogonadismus" bedingt den Nachweis eines verminderten Testosteronwertes bei entsprechenden Symptomen. Hierbei reflektiert der Gesamt-Testosteronwert (frei plus proteingebunden) den Testosteronspiegel am genausten und ist auch hinsichtlich des Laborassays weniger störungsanfällig. Insbesondere in Situationen mit Beeinträchtigung der Proteinbindung (z.B. Adipositas, Hyperthyreose, HIV etc.) sollte die Bestimmung des SHBG zur Abschätzung des freien Testosterons ergänzt werden.

Aufgrund der zirkadianen Variabilität mit resultierendem Peak in den Morgenstunden sollte die Testosteronbestimmung standardisiert um ca. 8 Uhr morgens erfolgen. Individuelle Fluktuationen des Testosteronspiegels sind physiologisch, weshalb bei vermindertem Wert die Bestimmung wiederholt werden muss. Bei zweimalig bestätigtem Testosteronmangel wird durch Bestimmen des LH-Wertes zwischen einem primären und einem sekundären Hypogonadismus unterschieden. Ein normaler bzw. inadäquat niedriger oder verminderter LH-Wert weist auf einen sekundären (hypothalamischen oder hypophysären) Hypogonadismus hin. Bei erhöhtem LH-Wert liegt ein primärer Hypogonadismus (testikuläre Schädigung) vor. Auch ein kombinierter Hypogonadismus ist möglich. Schwere Erkrankungen und zahlreiche Medikamente können zu einem passageren sekundären Hypogonadismus führen, weshalb die Abklärung generell nicht in Akutsituationen erfolgen sollte.

Der untere Testosteronnormwert wurde in verschiedenen Studien inkohärent definiert, mehrheitlich werden unterhalb eines Gesamt-Testosteronwertes von 8-10,4nmol/l Hypogonadismussymptome beschrieben.[3, 4] Ab dem 30. Lebensjahr ist eine physiologische, kontinuierliche Abnahme des Testosteronwertes um 1-2% pro Jahr zu erwarten, und es resultiert ein verminderter Wert des freien Testosterons durch Anstieg von SHBG.[5] Die Referenzwerte weisen ein breites Normintervall auf und gelten grundsätzlich unabhängig vom Alter.

Bei einem sekundären Hypogonadismus müssen auch die übrigen hypophysären Achsen (Prolaktin, TSH und fT4, IGF1, stimuliertes Kortisol) geprüft werden, um keinen Hypo- oder Panhypopituitarismus zu verpassen. Bei Ausfall von mindestens einer weiteren hypophysären Achse oder Verdacht auf einen raumfordernden Prozess ist eine bildgebende Weiterabklärung mittels MRI der Hypophysenregion indiziert.

Symptome und Klinik

Anamnestisch sollten spezifische Hypogonadismussymptome wie Libidoabnahme und erektile Dysfunktion, aber auch die Rasurfrequenz erfragt werden. Ausserdem können weitere vielfältige Symptome wie eine Abnahme der Leistungsfähigkeit und der Muskelkraft, Müdigkeit, Hitzewallungen und Schwitzattacken, aber auch kognitive Defizite und affektive Störungen einem Testosteronmangel zugeschrieben werden.

In der klinischen Untersuchung weisen kleine Testes (Normwert: >20-25ml), eine Gynäkomastie, fehlende Sekundärbehaarung, reduzierte Muskelmasse und -kraft oder osteoporotische Frakturen auf einen Hypogonadismus hin. Bei präpubertärer Manifestation findet sich neben der fehlenden Pubertätsentwicklung ein eunuchoider Habitus (lange untere Extremitäten, Armspanne länger als Körpergrösse). Eine Hypo- oder Anosmie deutet auf das Kallmann-Syndrom hin und wird mittels Riechproben geprüft.

Laboranalytisch kann eine normochrome, normozytäre Anämie imponieren. Die Beeinträchtigung der Spermatogenese wird als Störung der Fertilität manifest, wobei ein pathologisches Spermiogramm zur Bestätigung stets wiederholt werden muss.

Klassifikation und häufigste Ursachen des Hypogonadismus

Der Hypogonadismus wird entsprechend der Lokalisation der Schädigung in der Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse klassifiziert. Tabelle 1 gibt Auskunft über die jeweils häufigsten Ursachen.

Primärer Hypogonadismus

Klinefelter-Syndrom

Mit einer Prävalenz von 1:600 Männern stellt das Klinefelter-Syndrom ein unterdiagnostiziertes Krankheitsbild dar. Pathognomonisch ist eine bilaterale Testesatrophie (meist <6ml), eine Gynäkomastie findet sich bei 75% der Betroffenen.[6] Durch Nachweis eines Karyotyps 47,XXY wird die Diagnose bestätigt, allerdings sind auch Mosaike möglich. Durch primären Befall der Tubuli seminiferi resultiert eine Infertilität bei nahezu allen Betroffenen, ein Testosteronmangel wird hingegen meist erst im Erwachsenenalter manifest. Nicht zuletzt aufgrund des erhöhten Lebenszeitrisikos für ein Mammakarzinom, extragonadale Keimzelltumoren des Mediastinums oder Non-Hodgkin-Lymphome hat die Diagnose eines Klinefelter-Syndroms relevante Konsequenzen.

Erworbene Ursachen des primären Hypogonadismus

Ein Kryptorchismus, die MumpsOrchitis oder testikuläre Traumata/Torsionen gehören zu den häufigsten Ursachen eines erworbenen primären Hypogonadismus. Alkylierende Chemotherapeutika üben einen direkten toxischen Effekt vorwiegend auf die Spermatogenese aus. Ketoconazol hemmt hingegen die Testosteronsynthese. Daneben können auch infiltrative Erkrankungen oder eine Radiatio zur direkten testikulären Schädigung führen.

Sekundärer Hypogonadismus

Kongenitale Ursachen des sekundären Hypogonadismus

Durch verschiedene Gendefekte resultiert ein isoliertes GnRH-Defizit mit konsekutivem Hypogonadismus (idiopathischer hypogonadotroper Hypogonadismus). Hierzu gehört auch das Kallmann-Syndrom mit typischer, aber nicht zwingend vorhandener Anosmie. Auch seltenere Syndrome wie das Prader-Willi- oder das Laurence-Moon-Biedl-Syndrom führen u.a. zu einem sekundären Hypogonadismus.

Erworbene Ursachen des sekundären Hypogonadismus

Eine relevante Hyperprolaktinämie verursacht durch direkte Hemmung der GnRH-Sekretion einen sekundären Hypogonadismus. Neben einem Prolaktinom, dem häufigsten hormonaktiven Hypophysenadenom, können hierfür zahlreiche Medikamente (z.B. Neuroleptika, Antiemetika, Östrogene etc.) verantwortlich gemacht werden. Auch eine Glukokortikoidtherapie und Opiate üben eine zentrale Hemmung auf die Gonadenachse aus. Raumforderungen im Hypothalamusbereich oder Hypophysenadenome wie auch Apoplexien, eine Radiotherapie oder infiltrative Erkrankungen (Hämochromatose, Sarkoidose) führen durch direkte Zellschädigung zum sekundären Hypogonadismus. Bei Adipositas kann eine Abflachung der gonadotropen Achse resultieren, im Sinne eines "funktionellen" zentralen Hypogonadismus, dieser Effekt tritt analog zur Frau auch beim anorektischen Mann auf.

Testosteronersatztherapie

Die Differenzierung in primären und sekundären Hypogonadismus hat wichtige therapeutische Konsequenzen. Während beim primären Hypogonadismus in der Regel die Testosteron-ersatztherapie die einzige Therapieoption darstellt, muss beim sekundären Hypogonadismus primär die Ätiologie geklärt und therapiert werden (z.B. dopaminerge Therapie beim Prolaktinom, Adenomexstirpation etc.), bevor eine Testosterontherapie initiiert wird. Bei Kinderwunsch ist beim sekundären Hypogonadismus - durch Stimulationsbehandlung mit Gonadotropinen/GnRH - eventuell eine Wiederherstellung der Fertilität möglich. Aufgrund der testikulären Schädigung resultiert beim primären Hy pogonadismus hingegen meist eine irreversible Fertilitätseinschränkung. Grundsätzlich muss stets bedacht werden, dass eine exogene Testosterongabe - aufgrund des negativen Feedbacks auf die LH-Sekretion - die Fertilität durch Abnahme der intratestikulären Testosteronkonzentration vermindert.

Eine Testosteronersatztherapie darf nur bei korrekter Diagnose eines Hypogonadismus und fehlenden Kontraindikationen begonnen werden. Hierfür stehen verschiedene Präparate zur Verfügung (Tab. 2), wobei unter der Ersatztherapie generell ein Testosteronzielwert im mittleren Normbereich angestrebt wird. Aufgrund des optimalen, stabilen Wirkungsprofils stellen Testosteronester zur intramuskulären Injektion die Therapiemodalität der ersten Wahl dar. Das Injektionsintervall richtet sich nach dem Testosterontalspiegel am Ende des Intervalls und beträgt üblicherweise ca. 10-12 Wochen (Testosteron Undecanoat, Nebido[®] à 1000mg, tief ventro-gluteal zu injizieren) bzw. 3-4 Wochen (Testosteron Enantat, Testoviron[®] à 250mg). Alternativ (z.B. unter oraler Antikoagulation) stehen in der Schweiz transdermale Testosterongele zur täglichen Applikation oder die halbjährliche subkutane Implantation von Testosteron-Pellets zur Verfügung. Da unter peroraler Einnahme von Testosteron Undecanoat variable und instabile Testosteronspiegel resultieren, wird eine solche nur in Ausnahmefällen empfohlen.

Monitoring, Sekundärfolgen und Kontraindikationen einer Testosterontherapie

Ein klinisches und laboranalytisches Monitoring unter einer Testosterontherapie ist unerlässlich (Tab. 3). Präparatspezifische unerwünschte Wirkungen umfassen mögliche Schmerzen an der Injektionsstelle, Hautirritationen und Verzicht auf unmittelbaren Körperkontakt unter transdermaler Anwendung sowie seltene Infektionen bei subkutaner Pellets-Implantation. Durch vermehrte Konversion zu Östradiol kann unter der Testosterongabe eine Gynäkomastie manifest oder aggraviert werden. Eine Polyglobulie resultiert insbesondere bei vorliegendem obstruktivem Schlafapnoe-Syndrom, wobei ein solches zwingend gleichzeitig therapiert werden muss. Ein Anstieg des Hämatokritwertes auf >53% muss vermieden werden, dies unter mindestens jährlicher entsprechender Bestimmung. Des Weiteren sollte unter einer Testosterontherapie eine regelmässige Bestimmung der Leberparameter gewährleistet sein.

Die Prostata unterliegt einem androgenabhängigen Wachstum, weshalb unter der Testosterontherapie eine jährliche rektal-digitale Prostatapalpation notwendig ist. Daneben hat eine Bestimmung des PSA-Wertes, initial 3 und 6 Monate nach Therapiebeginn, dann in jährlichen Abständen, zu erfolgen. Auch wenn ein erhöhtes Risiko für das Prostatakarzinom unter einer Testosterontherapie in einer aktuellen Metaanalyse nicht bestätigt wurde, wird bei suspektem Palpationsbefund oder Anstieg des PSA-Wertes auf >1,4ng/ml eine urologische Beurteilung mit Prostatabiopsie empfohlen.[3, 7] Da das Prostatakarzinom per se eine häufige Erkrankung darstellt, ist von einer Demaskierung unter der Testosterontherapie bzw. dem entsprechenden Monitoring auszugehen. Tabelle 4 listet die Kontraindikationen einer Testosteronersatztherapie auf.

Trotz fehlender Resultate aus randomisierten Interventionsstudien mehren sich aktuelle Berichte über ein erhöh-tes kardiovaskuläres Risiko und eine Mortalitätszunahme unter der Testosteronsubstitution.[8, 9] Somit unterstützt die aktuelle Datenlage eine restriktive Verschreibungspraxis.

Literatur:

[1] Araujo A et al: Prevalence and incidence of androgen deficiency in middle-aged and older men: estimates from the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab 2004; 92: 4241-7

[2] Baillargeon et al: Trends in androgen prescribing in the USA, 2001-2011. JAMA Intern Med 2013; 173: 1465-6

[3] Clinical Guidelines. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 2536-59

[4] Finkelstein J et al: Gonadal steroids and body composition, strength, and sexual function in men. N Engl J Med 2013; 369: 1011-22

[5] Basaria S: Male hypogonadism. Lancet 2013; pii S0140-6736(13)61126-5 [epub ahead of print]

[6] Groth A et al: Klinefelter syndrome - a clinical update. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 20-30

[7] Fernández-Balsells MM et al: Adverse effects of testosterone therapy in adult men: a systemic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 2560-75

[8] Basaria S et al: Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med 2010; 363: 109-22

[9] Vigen R et al: Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction and stroke in men with low testosterone levels. JAMA 2013; 310(17): 1829-36

Autorin:

Dr. med. Lea Slahor

OA, Dept. Innere Medizin

Endokrinologie/Diabetologie/Ernährung

Luzerner Kantonsspital

6000 Luzern 16

E-Mail: lea.slahor@luks.ch