Fachthema

Ein Update: pulmonale Hypertension

Jatros, 29.01.2010
Kardiologie & Gefäßmedizin

Die pulmonale Hypertension (PH) ist eine seltene Erkrankung – für die pulmonal-arterielle Hypertension (PAH) wird zum Beispiel eine Inzidenz von zwei Fällen pro Million Einwohner pro Jahr angegeben.1 Die Krankheit führt unbehandelt im Median nach 2,8 Jahren zum Tod. Deshalb gewinnen die frühzeitige Erkennung und der rasche Therapiebeginn immer mehr an Bedeutung.

Die pulmonale Hypertension (PH) ist durch eine pathologische Druckerhöhung im kleinen Kreislauf charakterisiert. Die Definition der PH lautet: pulmonal-arterieller Mitteldruck (mPAP) ≥25mmHg in Ruhe, wobei es sich hier um invasiv mittels Rechtsherzkatheter gemessene Druckwerte handelt. Die präkapillären Formen, Prototyp pulmonal-arterielle Hypertension (PAH), sind durch einen Lungenkapillaren-Verschlussdruck (PCWP) ≤15mmHg charakterisiert.2

Im Rahmen des 4th World Symposium on Pulmonary Hypertension in Dana Point 2008 wurde dieser Definition eine Ergänzung hinzugefügt: Die obere Normgrenze des mPAP beim Gesunden liegt bei 20,5mmHg. Deshalb wird bei einem mPAP zwischen 21 und 24mmHg von einer „Borderline-PH“ gesprochen.

In den letzten Jahren wurden neue Erkenntnisse im pathophysiologischen Bereich und durch klinische Studien gewonnen. Diesen wurde in einer neuen Klassifikation Rechnung getragen.

Ursachen und Klassifikation

Die PH wird nach der klinischen WHO-Klassifikation in fünf Kategorien eingeteilt. Diese Klassifikation wurde beim 4th World Symposium on Pulmonary Hypertension in Dana Point 2008 aktualisiert (Tab. 1). Der Schwerpunkt wurde auf die Fortschritte in Diagnose und Therapie und die zugrunde liegenden Mechanismen für die Entstehung des Lungenhochdrucks gelegt.3 Die Änderungen im Vergleich zur früheren Klassifikation betreffen die pulmonal-arterielle Hypertension, im Besonderen die idiopathische und die hereditäre Form.

Eine weitere Änderung betrifft die pulmonale veno-okklusive Erkrankung und die pulmonale kapilläre Erkrankung, die zu einer eigenen Untergruppe der PAH zusammengefasst wurden.

Die vierte Gruppe der pulmonalen Hypertension, die chronisch thromboembolische pulmonale Hypertension (CTEPH), wird nun nicht mehr weiter in Subgruppen unterteilt.

Die fünfte Gruppe, pulmonale Hypertension mit unklaren multifaktoriellen Mechanismen, ist durch die neue Unterteilung in vier Untergruppen aussagekräftiger geworden.

Gruppe 1: pulmonal-arterielle Hypertension (PAH)
Die PAH ist durch Vasokonstriktion, pulmonale Arteriopathie, Inflammation und Thrombose charakterisiert. Diese auf endothelialer Fehlfunktion basierenden Mechanismen führen zu einem erhöhten pulmonalen vaskulären Widerstand, erhöhter rechtsventrikulärer Nachlast und schluss-endlich zum Rechtsherzversagen. Eine verstärkte Thromboseneigung, eine verminderte Stickstoffmonoxid(NO)-Bioverfügbarkeit, eine verminderte Prostazyklinsynthese und die Überexpression von Angiopoietin-1 werden beobachtet.

Derzeit wird die Rolle der Rho(Ras-homologen)-GTP-Bindungsprotein-Familie, die in zahlreiche zelluläre Prozesse involviert ist, wie zum Beispiel die endotheliale Funktion und Vasokonstriktion, näher betrachtet. Störungen im Rho-GTP-System sind für die Erhöhung der Permeabilität von Bedeutung sowie in die Thrombusentstehung, die Proliferation, Migration und Apoptose von Endothelzellen involviert.4

Die Kommunikation zwischen Endothel und den vaskulären glatten Muskelzellen wird im Kontext mit Mutationen im Bone-Morphogenetic-Receptor-Protein-Type-2(BMPR2)-Gen, Veränderungen im Angiopoietin-1/TIE2-Signalweg und im Serotonin-Signalweg erforscht.4

Serotonin ist ein Neurotransmitter, jedoch auch ein potenter pulmonaler Vasokonstriktor, der mitogene Effekte auf die glatten Muskelzellen ausübt. Bei Patienten mit PAH wurde eine Serotonin-Überexpression gefunden, die häufig mit einer schweren hypoxischen pulmonalen Hypertension in Verbindung steht.4, 5

Die Thromboseneigung ist ein Charakteristikum der PH. Die Hochregulation der Gene Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) und des Tissue Factor (TF) greifen in den Gerinnungskreislauf ein und führen zu Thrombosen.4

NO ist ein potenter Vasodilatator. Die Inhibition der endothelialen NO-Synthase führt zu vermehrter Vasokonstriktion, einem Charakteristikum der frühen PH.

Patienten mit PAH haben niedrige Prostazyklinspiegel, was zu einer relativen Defizienz der vasodilatativen und antiproliferativen Effekte von Prostazyklin (PGI-2) führt. Bei Patienten mit schwerer PAH besteht ein Ungleichgewicht in der lokalen Produktion von PGI-2 und einer reduzierten Expression der PGI-2-Synthase.5

Die Rolle der Angiogenese in der Pathogenese der PAH bleibt kontrovers. Eine Hypothese, die Tuder et al6 unterstützen, geht davon aus, dass Angiogenese die Entwicklung einer PAH vorantreibt. So wurden bei PAH-Patienten erhöhte Spiegel des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) und des VEGF-Rezeptors 2 gefunden. Weiters beobachtete man endotheliale Monoklonalität, einen Verlust der Tumorsuppressorgene in Endothelzellen und eine verminderte Apoptose. Im Gegensatz dazu betrachtet Ghofrani5 die Angiogenese als protektiv, da die Hemmung von Angiogenesefaktoren zur Entwicklung einer Hypoxie-induzierten PH führt.5

Inflammation spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese der PAH. Hier interagieren viele verschiedene Zellen und Faktoren, wie Makrophagen, T- und B-Lymphozyten, dendritische Zellen, Autoantikörper, Chemokine, Zytokine, Wachstumsfaktoren und Transkriptionsfaktoren, die das pulmonale vaskuläre Remodeling begünstigen. Mitochondriale und Ionen-Kanal-Dysregulationen fördern die Entwicklung der zellulären Resistenz gegenüber Apoptose.7

Die PAH wird zunehmend als chronisch proliferative Erkrankung der Lungengefäße verstanden. Die Erkennung von komplexen entzündlichen Störungen im Gefäßumbauprozess (vaskuläres Remodeling) eröffnet neue Ziele für die Therapie, wie zum Beispiel den Einsatz von Tyrosinkinaseinhibitoren wie Imatinib („Reverse-Remodeling“).7

Idiopathische und hereditäre PAH
Die idopathische PAH (iPAH) wird als sporadische Erkrankung bezeichnet, bei der weder eine positive Familienanamnese noch zugrunde liegende Risikofaktoren identifiziert werden können.8

Der hereditären PAH (HPAH) liegen Keimbahnmutationen in Genen der Transforming-Growth-Factor-β(TGF β)-Superfamilie zugrunde. In 70% der Fälle handelt es sich um Loss-of-Function-Mutationen im BMPR2-Gen.9, 10

BMPR2 spielt eine bedeutende Rolle für Zellwachstum, Differenzierung, Migration und Apoptose.1, 4 Das Fehlen dieses Gens führt zu vermehrter endothelialer Apoptose, was wiederum die endotheliale Dysfunktion begünstigt.4 Es wird eine „2-hit“-Hypothese diskutiert, d.h., man geht davon aus, dass vaskuläre Abnormalitäten durch die Akkumulation von genetischen und/oder ökologischen Veränderungen hervorgerufen werden.4 Seltener werden Mutationen im Activin-Receptor-Like-Kinase-Type-1(ALK1)- oder Endoglin-Gen gefunden, die mit dem Auftreten der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie assoziiert sind.1 Die Gene der TGF-β-Superfamilie werden autosomal dominant vererbt und können durch Phosphorylierung von SMAD 1, 5 und 8 das Wachstum von Gefäßzellen regulieren.1 Da bei der hereditären PAH eine familiäre Komponente nachgewiesen werden konnte, werden eine genetische Testung auf Mutationen im BMPR2-, ALK1- und Endoglin-Gen und ein klinisches Monitoring in betroff-enen Familien empfohlen. Dieses beinhaltet eine jährliche klinische Untersuchung, ein EKG, eine Stress-Echokardio-grafie, eine Doppler-Echokardiografie und einen Rechtsherzkatheter.1

Gruppe 2: PH mit Linksherzerkrankungen
Linksherzerkrankungen sind die häufigste Ursache der PH.11 Es werden drei ätiologische Subgruppen unterschieden: sys-tolische Dysfunktion, diastolische Dysfunktion und Klappenerkrankungen.


Linksventrikuläre Dysfunktion oder Klappenerkrankungen führen zu einer Erhöhung des linksatrialen Drucks mit passiver Druckrückwirkung und folglich zu einem erhöhten pulmonal-arteriellen Druck (PAP). Der pulmonal-vaskuläre Widerstand ist meist normal.8 In manchen Fällen ist die Erhöhung des PAP disproportional zu der durch den arteriellen Druck im linken Herzen erwarteten Druckerhöhung. Dann ist häufig auch der pulmonal-vaskuläre Widerstand erhöht.8

Gruppe 3: PH aufgrund von chronischen Lungenerkrankungen und/oder Hypoxie
In dieser Gruppe ist die häufigste Ursache der PH die alveoläre Hypoxämie, bedingt durch eine Lungenerkrankung, gestörte Atemkontrolle oder Aufenthalt in großen Höhen.8 Im Vergleich zur früheren Klassifikation besteht die Änderung in dieser Gruppe darin, dass Lungenerkrankungen mit gemischt obstruktiv/restriktivem Muster, wie zum Beispiel chronische Bronchiektasie, zystische Fibrose und pulmonale Fibrose, hinzugefügt wurden.

Die meisten Patienten mit parenchymatösen Lungenerkrankungen weisen eine nur moderate PH auf. Bei manchen Patienten besteht jedoch eine massive PAP-Erhöhung. In diesen Fällen spricht man von „out-of-proportion PH“, die durch Atemwegsobstruktion, schwere Hypoxämie, Hypokapnie und eine niedrige Diffusionskapazität charakterisiert ist.8, 12

Gruppe 4: chronisch thromboembolische pulmonale Hypertension (CTEPH)
CTEPH ist durch die Persistenz von Thromben in der pulmonalen Strombahn charakterisiert. In der Folge kommt es zu einer Obstruktion der pulmonalen Gefäße. Dies führt zu einer Erhöhung des pulmonal-vaskulären Widerstandes, mit dem Endzustand einer fortschreitenden Rechtsherzinsuffizienz. Häufig ist das auslösende Ereignis eine akute Pulmonalembolie. Zwischen 0,5 und 4% der Patienten mit akuter Pulmonalembolie entwickeln eine CTEPH.13 Traditionelle Thromboserisikofaktoren konnten nicht nachgewiesen werden. Jedoch sind gewisse Krankheitsbilder wie Splenektomie, ventrikulo-atrialer Shunt oder entzündliche Erkrankungen mit einem erhöhten Risiko, eine CTEPH zu entwickeln, verbunden.14, 15

Es wird empfohlen, Patienten mit CTEPH an ein spezialisiertes Zentrum zu überweisen, um die Möglichkeit der pulmonalen Thrombendarterektomie, der einzigen kurativen Therapie, zu diskutieren. Ob der Patient operabel ist oder nicht, hängt von der Lokalisation der Thromben in den Pulmonalarterien ab (zentrale vs. distale Pulmonalarterien). Inoperable Patienten werden in Studien eingeschlossen und medikamentös behandelt.12

Gruppe 5: PH mit unklaren multifaktoriellen Mechanismen
In diese Kategorie gehören unter anderem hämatologische Erkrankungen, Systemerkrankungen wie die Sarkoidose, metabolische Erkrankungen wie zum Beispiel Schilddrüsenerkrankungen und weiters Tumorobstruktion, fibrosierende Mediastinitis und chronisches Nierenversagen mit Dialyse.8

Symptomatik

Nach der physischen Einschränkung, die durch die PH verursacht wird, teilt man die Erkrankung analog dem NYHA-Schema in vier funktionelle Klassen ein (Tab. 2). Dies hat einerseits prognostische Relevanz, da die Lebenserwartung ab dem Stadium III deutlich sinkt, andererseits ist es auch für die Therapieentscheidung eine gute Hilfestellung.

Die Symptome der PH sind äußerst unspezifisch: Belastungsdyspnoe, Leistungsabfall und Tagesmüdigkeit können eine Vielzahl von Ursachen haben, von denen die meisten auch signifikant häufiger vorkommen als die PH. Deshalb ist es umso wichtiger, differenzialdiagnostisch an die PH zu denken, wenn häufigere Ursachen ausgeschlossen werden konnten. Vor allem jüngere Patienten mit nicht durch andere Ursachen erklärbarer Dyspnoe sollten in Richtung PH abgeklärt werden. Weitere mögliche Symptome sind Angina pectoris, Synkope, periphere Ödeme und Aszites.

Diagnostik

Screening
Nicht invasive Untersuchungen sind die physikalische Untersuchung, das EKG, das transthorakale Röntgen, die Echokardiografie, die kardiale MRT und die Bestimmung von Biomarkern. Bei der physikalischen Untersuchung finden sich häufig ein gespaltener zweiter Herzton und ein Systolikum (Trikuspidalinsuffizienz). Im EKG können sich Hinweise auf eine rechtsventrikuläre Hypertrophie wie Rechtstyp und eventuell ein kompletter oder inkompletter Rechtsschenkelblock zeigen. Typisch sind charakteristische ST-Veränderungen in V2 bis V4.

Im Thoraxröntgen findet sich bei PH typischerweise eine Erweiterung der Pulmonalarterien-Hauptstämme mit relativer Minderdurchblutung der Peripherie. Rechter Vorhof und Ventrikel können vergrößert sein. Spezielle Ursachen der PH, wie eine interstitielle Lungenerkrankung (Sarkoidose), können mittels Thoraxröntgen vermutet werden.

Weiters sollten Lungenfunktionstests durchgeführt werden, um bestehende Lungenerkrankungen auszuschließen oder zu diagnostizieren. Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) weist ein obstruktives Muster auf, während ein restriktives Muster für eine interstitielle Lungenerkrankung, eine neuromuskuläre Schwäche oder Erkrankungen der Thoraxwand sprechen. Eine schwere COPD oder eine schwere interstitielle Lungenerkrankung können kausal für eine PH sein (Gruppe 3 der pulmonalen Hypertension).

Das wichtigste Screeningtool ist die Echokardiografie. Mittels Echokardiografie kann die Trikuspidalrefluxgeschwindigkeit (TIPG) bestimmt werden, mit deren Hilfe der pulmonal-arterielle Druck errechnet werden kann. Der systolische pulmonal-arterielle Druck gilt ab einem Wert >40mmHg als erhöht. Eine TIPG ≥31mmHg gilt ebenfalls als erhöht.2 Bei einer TIPG zwischen 2,5 und 2,8m/s spricht man von einer grenzwertigen PH, ab einer TIPG >2,8m/s liegt eine manifeste PH vor. Zusätzlich können alternative Ursachen für die gegebene Symptomatik bewiesen oder ausgeschlossen werden (etwa eine Aortenstenose).

Derzeit gewinnt die kardiale MRT als akuter Vasodilatator-Test in Ruhe und während Belastung an Bedeutung. Es können das kardiale Volumen, die Muskelmasse und die Funktion gemessen werden. Genaue Flussmessungen im Herzen und in den großen Gefäßen sind mit einer speziellen Bildgebung, dem „velocity-encoded imaging“, möglich.2

Die Biomarker BNP und NT-proBNP sind bedeutende Parameter der Herzinsuffizienz und werden im Rahmen der Diagnostik der pulmonal-arteriellen Hypertension als prognostische Verlaufsparameter eingesetzt.2

Weitere Biomarker, die bestimmt werden, sind Troponin T, D-Dimer, Endothelin-1, Stickstoffmonoxid (NO), Prostaglandine und zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP).

Staging und Follow-up-Assessment
Der Goldstandard in der Diagnostik der PH ist der Rechtsherzkatheter. Mit dieser invasiven Messsung werden Drücke und Volumina bestimmt, wie der pulmonal-arterielle Druck, das Herzzeitvolumen, der Druck im rechten Vorhof und der Lungenkapillaren-Verschlussdruck.2 Mittels Rechtsherzkatheter kann die Schwere der PH bestimmt werden. Er dient der Therapieevaluierung und ist eine wichtige Säule im Follow-up.
Der 6-Minuten-Gehtest ist ein Parameter für die Beurteilung der Leistungsfähigkeit. Es wird die Gehstrecke gemessen, die Patienten in 6 Minuten zurücklegen. Eine Gehstrecke

Um andere PH-Formen zu diagnostizieren oder auszuschließen, bedarf es zusätzlicher bildgebender Verfahren.

In der Diagnostik der CTEPH, die durch chronische, sich nicht auflösende Thromben in den Pulmonalarterien bedingt ist, spielen die Ventilations-/Perfusionsszintigrafie (V/Q-Scan), die CT-Angiografie, die MRT und die Pulmonalisangiografie eine bedeutende Rolle. Das typische Bild einer CTEPH zeigt einen Ventilations-/Perfusions-Mismatch im V/Q-Scan. In der CT-Angiografie und der MRT kann thrombotisches Material nachgewiesen werden. Die Pulmonalis-angiografie dient der Diagnosestellung und der Klärung der Operabilität anhand der Feststellung der Lage der Gefäßverschlüsse.

Prognostische Parameter
Drei hämodynamische Parameter, die mit einem erhöhten Todesrisiko verbunden sind, konnten identifiziert werden: ein erhöhter pulmonal-arterieller Druck, ein erhöhter Druck im rechten Vorhof und ein verminderter Herz-Index.2

Prognostische Parameter, die mittels Echokardiografie ermittelt werden können, sind ein Perikarderguss, die Größe des rechten Vorhofes und das Größenverhältnis von rechtem zu linkem enddiastolischem Durchmesser. Auch mithilfe der TAPSE (Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion) lassen sich Rückschlüsse auf das mittlere Überleben ziehen. Eine TAPSE <1,8cm ist mit einer stärkeren rechtsventrikulären systolischen Dysfunktion assoziiert.2

Weitere prognostische Parameter sind jene der Leistungsfähigkeit (6-Minuten-Gehtest, maximaler Sauerstoffverbrauch), die funktionelle NYHA-Klasse und der NT-BNP-Spiegel.2

Therapie

Allgemeinmaßnahmen

Orale Antikoagulation
70% der PAH-Patienten sind antikoaguliert.16 Die Rationale für die orale Antikoagulation basiert auf der pathohistologischen Beobachtung von thrombotischen Läsionen in der pulmonalen Mikrozirkulation. Im Fall von Eisenmenger ist die Antikoagulation bei ungefähr der Hälfte der Patienten indiziert. Der Ziel-INR sollte zwischen 1,5 und 2,5 liegen, bei CTEPH-Patienten zwischen 2,5 und 3,5.

Diuretika
Patienten mit dekompensierter Rechtsherzinsuffizienz entwickeln häufig periphere Ödeme und Aszites und sollten deshalb mit Diuretika entwässert werden.

Sauerstoff
Der Großteil der PAH-Patienten hat nur eine milde arterielle Hypoxämie. Obwohl derzeit keine Studiendaten bezüglich einer Langzeitsauerstofftherapie vorhanden sind, wird eine Sauerstofftherapie in den Guidelines empfohlen, um die arterielle Sättigung über 92% zu halten.17

Digoxin
Die Gabe von Digitalis ist eine Guideline-Empfehlung (2b–c). Digoxin führt zu einer Verbesserung des Herzzeitvolumens und einer Verminderung des Noradrenalinspiegels.16

Kalziumkanalblocker
Der hochdosierte Einsatz der Kalziumkanalblocker ist nur bei hämodynamischen Respondern mit der Diagnose idiopathische PAH gerechtfertigt. In diesem Kollektiv haben sie einen positiven klinischen und prognostischen Effekt.16 Der hämodynamische Responderstatus ist definiert durch einen Abfall des mittleren pulmonal-arteriellen Drucks (mPAP) um mindestens 10mmHg auf einen mPAP-Absolutwert von ≤40mmHg. Das Herzminutenvolumen sollte dabei zunehmen oder zumindest gleichbleiben.

Gezielte Therapien der PAH

Die „targeted“ Therapien der PAH werden vor dem Hintergrund von Allgemeinmaßnahmen wie orale Antikoagulation, Gabe von Diuretika, Digoxin, Kalziumkanalblockern und Langzeitsauerstofftherapie durchgeführt.16 Tabelle 3 gibt einen Überblick über den derzeitigen Behandlungsalgorithmus der PAH. Als wichtige Neuerung wird nun erstmalig auch für PAH-Patienten im funktionellen NYHA-Stadium II eine gezielte Therapie entweder mit Endothelin-Rezeptor-antagonisten oder mit Phosphodiesterase-5-Inhibitoren empfohlen.

Spezifische medikamentöse Therapie
Die Rekrutierung von Studienpatienten wird durch die niedrige Inzidenz der Erkrankung erschwert. Die Studiendesigns haben sich in den letzten Jahren stark geändert. Während um 2000 noch placebokontrollierte Studien möglich waren, ist dieses Design durch die Marktzulassungen neuer gesichert wirksamer Therapien unethisch geworden. Neue Therapieansätze in der PH werden mit bestehenden Kombinationstherapien in randomisierten klinischen Studien ver-glichen. Für diese Studien müssen geeignete Endpunkte definiert werden: Diese beinhalten Leistungstests, die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung und hämodynamische Parameter wie bildgebende Verfahren und Biomarker.18

Von Bedeutung in der Therapie der PAH ist eine medikamentös induzierte Vasodilatation. Diese ist über verschiedene Angriffspunkte möglich:

Prostazykline und Prostazyklinanaloga
Prostazyklin wird in Endothelzellen synthetisiert und ist ein potenter Vasodilatator. Patienten mit PAH weisen eine verminderte Expression der Prostazyklinsynthase auf. Prostazykline können intravenös, subkutan, inhalativ und oral verabreicht werden. Es stehen verschiedene Präparate zur Verfügung, wie Treprostinil (subkutan, intravenös, inhalativ), Iloprost (intravenös, inhalativ), Epoprostenol (intravenös) und Beraprost (oral). Inhalatives Iloprost und intravenöses Epoprostenol führen zu einer Verbesserung der Leistungsfähigkeit und der Symptome. Iloprost hat zusätzlich einen positiven Effekt auf den pulmonal-vaskulären Widerstand und auf klinische Ereignisse, während Epoprostenol den hämodynamischen Status verbessert.16 Beraprost ist von geringerer Bedeutung, da es nur nach 3 und 6 Monaten zu einer Verbesserung der Leistungsfähigkeit führt.16 Epoprostenol i.v. ist die Standardtherapie der PAH im NYHA-Stadium IV, da es sehr aggressiv wirkt und einen Überlebensvorteil zeigt.

Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA)
Endothelin ist ein starker Vasokonstriktor, der hauptsächlich an Endothelzellen exprimiert wird. Es sind zwei Rezeptoren bekannt, der ET-A- und der ET-B-Rezeptor. Der ET-A-Rezeptor findet sich an glatten Muskelzellen, der ET-B-Rezeptor sowohl an glatten Muskelzellen als auch an Endothelzellen. Derzeit gibt es drei Endothelin-Rezeptorantagonisten. Bosentan ist ein dualer ET-A- und ET-B-Rezeptorantagonist, der zu einer Verbesserung der Leistungsfähigkeit, der funktionellen NYHA-Klasse, des hämodynamischen Status, echokardiografischer und Doppler-Variablen und der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung führt.16 ET-A-Rezeptorantagonisten wie Sitaxentan und Ambrisentan verbessern beide die Leistungsfähigkeit und die Hämodynamik.16 Ambrisentan hat zusätzlich einen anderen hepatischen Metabolisierungsweg und soll weniger Transaminasenanstiege verursachen.16 Alle Endothelin-Rezeptorantagonisten weisen Hepatotoxizität auf, weshalb die Leberfunktionsparameter monatlich kontrolliert werden sollen. Bosentan ist zu 10% lebertoxisch, Sitaxentan zu 4% und Ambrisentan zu 2%.16

Phosphodiesterase(PDE)-5-Inhibitoren
Sildenafil und Tadalafil sind oral aktive selektive Inhibitoren der cGMP-PDE-5, welche die intrazelluläre Konzentration von cGMP erhöhen. Das Nukleotid cGMP induziert eine Relaxation und wirkt antiproliferativ auf glatte Muskelzellen. Sildenafil und Tadalafil führen zu einer Verbesserung der Leistungsfähigkeit und Hämodynamik.16

Neue Substanzen in der Therapie der PAH
sGC-Stimulatoren: Der NO-Signalweg spielt eine wichtige Rolle für die Regulation des Gefäßtonus in der Lungenstrombahn. NO vermittelt durch die Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase die Bildung von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und führt dadurch zur Vasorelaxation. Bei PH-Patienten ist die NO-Bioverfügbarkeit vermindert. Ein attraktiver Therapieansatz ist daher die direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase mit sogenannten sGC-Stimulatoren, die unabhängig von NO wirken.19

Tyrosinkinaseinhibitoren: Wachstumsfaktoren wie Platelet Derived Growth Factor (PDGF) und Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) sind entscheidend an der Pathogenese der PAH beteiligt. Sie induzieren das pulmonal-vaskuläre Remodeling und vermitteln ihre Effekte durch die Aktivierung spezifischer Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTK). Durch die Hemmung der Tyrosinkinaseaktivität mittels selektiver Tyrosinkinaseinhibitoren werden die Liganden-induzierte Aktivierung von RTKs und somit Wachstumsfaktor-vermittelte zelluläre Effekte inhibiert.7

Serotonin-Rezeptorantagonisten: Über 5-HT1B- und 5-HT2A-Rezeptoren vermittelt Serotonin eine pulmonale Vasokonstriktion, während über 5-HT2B-Rezeptoren die Zellproliferation, die Bildung von Elastase und TGF-β und über den Serotonin-Transporter die Hyperplasie glatter Muskelzellen kommuniziert werden.4 Bei PH-Patienten wird insbesondere der 5-HT2B-Rezeptor vermehrt exprimiert. Tergurid wirkt als partieller Dopamin-D2-Antagonist, als α2-adrenerger Antagonist und als 5-HT2A- und 5-HT2B-Antagonist. Der Wirkstoff hat zusätzlich antiproliferative, antithrombotische und antifibrotische Effekte und führt zur Relaxation glatter Muskelzellen.19

Prostaglandin-Rezeptoragonisten: Prostazyklin bindet an den Prostaglandin-Rezeptor, einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, der die Produktion von zyklischem Adenosin-Monophosphat (cAMP) stimuliert. Dysfunktionen im Prostazyklinsys-tem kommen in verschiedenen kardiovaskulären Krankheitsprozessen vor, unter anderem auch bei der PH. Die Wiederherstellung der Prostazyklinfunktion durch Prostazyklinanaloga verbessert die Prognose der PH-Patienten. Ein möglicher therapeutischer Ansatzpunkt ist der Einsatz von Prostazyklin-Rezeptor-agonisten.20 Actelion entwickelt derzeit einen oral verfügbaren und lang wirksamen nicht prostanoiden PGI2-Rezeptoragonisten, der die Wirkung des endogenen Prostazyklins nachahmt. Erste Erfolg versprechende klinische Ergebnisse in einer Phase-II-Studie mit der Substanz NS-304 liegen vor.

Bei NS-304, einem Diphenylpyrazin-Derivat, handelt es sich um ein „Prodrug“, das durch Hydrolyse in der Leber in die aktive Form (MRE-269) übergeführt wird. NS-304 wird rasch resorbiert. Nach oraler Verabreichung zeigten pharmakokinetische Mikrodosierungsuntersuchungen bei gesunden Probanden eine lange Eliminationshalbwertszeit der aktiven Substanz von 7,9 Stunden.21 Die höchsten Plasma- und Blutkonzentrationen werden 2–3h nach der Medikamenteneinnahme verzeichnet.

Im Gegensatz zu den meisten PGI2-Analoga zeigt MRE-269 eine hohe Selektivität zum Prostazyklin-IP-Rezeptor. Die bisherigen PGI2-Analoga haben auch eine Affinität für Prostaglandin-EP-Rezeptor-Subtypen. Die EP-Rezeptoragonistische Wirkung interferiert mit der IP-Rezeptor-mediierten Vasodilatation. Dies wird bei der neuen Substanz vermieden.

Basierend auf den pharmakokinetischen Eigenschaften von NS-304 wird eine Medikamenteneinnahme zweimal täglich empfohlen. Die Ausscheidung nach oraler Administration von NS-304 erfolgt zum Großteil über den Stuhl (93%). Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen.

Es konnte weder eine Interaktion mit der gleichzeitigen Gabe von Warfarin festgestellt werden noch eine Beeinflussung der Wirksamkeit durch Nahrungsmittel.

Kombinationstherapien
Wenn mit einer Monotherapie nicht der gewünschte Effekt erzielt wird, kann man verschiedene Substanzklassen kombinieren. Eine Neuerung nach Dana Point ist, dass der Kombinationstherapie nun ein größerer Stellenwert zugeschrieben wird. Dabei wird von einem unzureichenden Ansprechen ausgegangen, wenn definierte prognoserelevante Therapieziele nicht erreicht werden. Die Kombination aus inhalativem Iloprost und oralem Bosentan (STEP)22 führt zu einer Verbesserung der Hämodynamik. Inhalatives Treprostinil kombiniert mit Bosentan und/oder Sildenafil verbessert ebenfalls die Leistungsfähigkeit.16

Therapie der Non-PAH PH

Pulmonale Hypertension der Gruppe 2 (Linksherzerkrankung)
Die Linksherzerkrankung ist eine der häufigsten Ursachen der pulmonalen Hypertension.11 Linksventrikuläre Dysfunktion und Klappenerkrankungen führen zu chronischem Herzversagen und in weiterer Folge zum Lungenhochdruck.12 Patienten mit Herzinsuffizienz und PH im Endstadium sind Kandidaten für eine Herz- beziehungsweise Herz-Lungen-Transplantation. Aufgrund fehlender Daten werden Medikamente wie Prostazykline, Endothelin-Rezeptor-antagonisten und PDE-5-Inhibitoren nicht empfohlen.12

Pulmonale Hypertension der Gruppe 3 (chronische Lungenerkrankungen)
Die zugrunde liegende Lungenerkrankung sollte optimal behandelt werden, was in den meisten Fällen eine Langzeitsauerstofftherapie notwendig macht. Derzeit gibt es keine Daten, die belegen, dass die medikamentöse Therapie der PAH auch bei pulmonaler Hypertension bedingt durch Lungenerkrankungen wirksam ist.12

Pulmonale Hypertension der Gruppe 4 (CTEPH)
Die Therapie der Wahl bei CTEPH ist die pulmonale Thrombendarterektomie, eine chirurgische Intervention, bei der die Thromben aus dem Pulmonalgefäßbett entfernt werden. Die Operabilität sollte in einem multidisziplinären Team mit einem erfahrenen Chirurgen evaluiert werden. Kriterien für die pulmonale Thrombendarterektomie sind ein pulmonal-vaskulärer Widerstand >300dyne.s.cm–5 und die operationstechnische Machbarkeit.23, 24 In spezialisierten Zentren wird der Eingriff mit einer Mortalitätsrate <10% durchgeführt25 und präsentiert exzellente Resultate mit einer Normalisierung der hämodynamischen Parameter und einer Verbesserung der klinischen Symptome und der rechtsventrikulären Funktion.23

Für primär operable CTEPH-Patienten, die länger auf die Intervention warten müssen, bietet die präoperative medikamentöse Therapie mit Prostazyklinen, Endothelin-Rezeptorantagonisten oder PDE-5-Inhibitoren eine prinzipielle Alternative,12 obwohl es derzeit kein Medikament gibt, das in der Indikation zugelassen ist. Inoperable CTEPH-Patienten werden derzeit in klinische Studien eingeschlossen.12 In der BENEFIT-Studie wurden 154 Patienten mit Bosentan therapiert, mit Senkung des PVR, allerdings ohne einen Effekt auf den 6-Minuten-Gehtest.26 Diese Diskordanz ist unerklärt und wird als „BENEFIT-Paradoxon“ diskutiert.

Interventionelle und chirurgische Modalitäten

Verschiedene interventionelle und chirurgische Behandlungsmethoden stehen zur Verfügung:

Pulmonale Thrombendarterektomie
Bei der CTEPH ist die medikamentöse Therapie im Vergleich zu den anderen Formen der PH von untergeordneter Bedeutung, da die pulmonale Thrombendarterektomie bei operablen Patienten einen kurativen Therapieansatz darstellt. Die Entscheidung, ob eine pulmonale Thrombendarterektomie durchgeführt wird, sollte in einem multidisziplinären Team diskutiert werden, dem zumindest ein erfahrener Chirurg angehören sollte. Es wird empfohlen, den Eingriff an einem spezialisierten Zentrum durchzuführen.12 Die pulmonale Thrombendarterektomie wird bei Patienten mit Obstruktion der Hauptstamm-, lobulären und segmentalen Pulmonalarterien durchgeführt. Der Thorax wird mittels medianer Sternotomie eröffnet. Der Inzision in der proximalen intraperikardialen Pulmonalarterie rechts gefolgt von links folgend wird die Endarteriektomieschicht aufgesucht und bis in die Subsegmentarterien aller Lappen präpariert. Bei der bilateralen Endarteriektomie wird nicht nur der Thrombus, sondern auch der innere Anteil der Arterienwand entfernt. Die Entfernung des gesamten thrombotischen Materials ist für das Ergebnis des Eingriffs essenziell. Ein weit distal gelegener Thrombus ist der Operation nicht zugänglich. Der Eingriff erfolgt durch Anlegen eines kardiopulmonalen Bypasses, in tiefer Hypothermie (20°C) und einem Herz-Kreislauf-Stillstand.26 Um dem oft sehr starken kollateralen Blutfluss über die Bronchialarterien zu entgehen, sind wiederholte 10- bis 20-minütige Kreislaufstillstände nötig.

Atriale Septostomie
Die atriale Septostomie, eine perkutane Intervention, ist eine Therapie des Rechtsherzversagens, eine Behandlung der schweren PAH. Mittels klassischer transseptaler Kathetertechnik wird ein Ballon transseptal positioniert. Es wird durch eine graduierte Ballondilatation des interatrialen Septums ein Rechts-Links-Shunt kreiert, um die linksventrikuläre Füllung und damit den systemischen Sauerstofftransport zu verbessern. Die Indikationen sind eng gestellt (Patienten müssen eine Sauerstoffsättigung >90%, einen Hämatokrit-Wert von 0,35% und eine erhaltene Linksventrikelfunktion mit einer Herzauswurfleistung von 0,45 aufweisen),27 und die Prozedur ist erfahrenen Zentren vorbehalten. Durch die Dekompression des rechten Ventrikels in Ruhe kann eine fortschreitende rechtsventrikuläre Dilatation und Dysfunktion vermieden werden.

Die atriale Septostomie hat eine Mortalitätsrate von 16% und ist indiziert bei Versagen der optimalen medikamentösen Therapie, persistierendem Rechtsherzversagen, rezidivierenden Synkopen, als Überbrückung bis zur Transplantation und wenn es keine andere therapeutische Option gibt.26

Lungentransplantation
Die Lungentransplantation ist die letzte effektive Behandlung für ausgewählte Patienten mit schwerem therapierefraktärem Lungenhochdruck.26 Bei iPAH-Patienten wird meistens eine bilaterale Lungentransplantation durchgeführt, eine Herz-Lungen-Transplantation kommt für ausgewählte Fälle von pulmonaler Hypertension infrage.26 Der 6-Minuten-Gehtest und der maximale myokardiale Sauerstoffverbrauch sind prognostische Parameter.26

Extrakorporale unterstützende Maßnahmen (ECLS)
Extrakorporale unterstützende Maßnahmen (ECLS) wurden erfolgreich in der kardiorespiratorischen Unterstützung in der Neonatologie und Pädiatrie eingesetzt.28 ECLS sind indiziert bei akutem respiratorischem Distress-Syndrom,29 Rechtsherzversagen, Hypoxämie bedingt durch eine Pulmonalembolie,29 als Überbrückung bis zur Lungentransplantation,30, 31, 32 als Unterstützung nach der Lungentransplantation und für die Behandlung eines Reperfusionsödems nach pulmonaler Thrombendarterektomie bei CTEPH.33 Die Zugänge werden veno-venös oder veno-arteriell gelegt und es werden die Vena jugularis interna, Vena femoralis communis und/oder Vena carotis communis oder Vena axillaris dextra verwendet.26, 34

Rechtsventrikuläres Assist Device
Rechtsventrikuläre Assist Devices werden bei Rechtsherzversagen, das sekundär durch ein Linksventrikelversagen bedingt ist, eingesetzt.26

Weitere interventionelle Modalitäten
Novalung: ein Lungen-Membran-Ventilator, der im akuten Lungenversagen eingesetzt wird. Es ist ein Membran-Gasaustauschsystem mit optimiertem Blutfluss.26

Stammzelltransplantation: Zirkulierende endotheliale Stammzellen induzieren Angiogenese in PAH, rekrutieren sich am endothelialen Defekt und gewährleisten dadurch die endotheliale Reparatur.26 Dieser Therapieansatz ist im experimentellen Stadium.

Rechtsventrikuläre Synchronisation: Die intraventrikuläre Dyssynchronisation in PAH-Patienten ist durch den Rechtsschenkelblock bedingt, der zu einer verlängerten rechtsventrikulären systolischen Kontraktionsphase führt. Durch die Dyssynchronisation wird die diastolische Füllungsphase negativ beeinflusst. Man geht davon aus, dass eine Synchronisation das Problem verbessern könnte.26

Schlussfolgerungen

Die wesentlichen Änderungen der gegenwärtigen Praxis der pulmonalen Hypertension wurden in den Guideline-Publikationen rezent veröffentlicht.1–8, 12, 16, 18, 26, 35

1. Die Definition der pulmonalen Hypertension wird mit einem invasiv erhobenen Mitteldruck von 25mmHg bestätigt und die belastungsinduzierte PH aus der Definition herausgenommen.

2. PAH wird unterteilt in idiopathische, hereditäre, Toxin- und Drogen-assoziierte und sonstige assoziierte PAH.

3. In der Klassifikation der PH wird die Gruppe 1 ergänzt durch hämolytische Anämie und Schistosomiasis, während veno-okklusive Erkrankung als 1’ klassifiziert wird.

4. CTEPH wird nicht mehr in Subsets unterteilt.

5. Pädiatrische Formen der PH werden in die Klassifikation aufgenommen.

6. Das Konzept des reversen Remodelings wird wissenschaftlich belegt und durch Therapieansätze mit Tyrosinkinaseinhibitoren verstärkt.

7. PH im Stadium NYHA II wird als Therapieindikation gelabelt. Alle ERAs werden gleichgestellt, obwohl für Bosentan die meisten Daten vorliegen.

Referenzen:

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Autorinnen: cand. med. Julia Dudczak, Univ.-Prof. Dr. Irene M. Lang

Korrespondenz: Univ.-Prof. Dr. Irene M. Lang, Innere Medizin II, Kardiologie, Währinger Gürtel 18–20, 1090 Wien, Tel.: +43/1/404 00-4614, Fax: +43/1/408 11 48, E-Mail: irene.lang@meduniwien.ac.at