Fachthema

Sarkom-Management 2010: Diagnose & chirurgische Aspekte

Jatros, 01.03.2010
Onkologie | Hämatologie

ESMO Conference on Sarcoma and GISTUngeachtet ihrer Seltenheit haben Sarkome Bedeutung als Modelle für die Entwicklung zielgerichteter Therapien. Neue Erkenntnisse der letzten Jahre ermöglichen eine differenzierte Diagnostik als Voraussetzung für das Management. Im Rahmen der operativen Sanierung müssen Unterschiede zur Karzinomchirurgie Beachtung finden.

Durch die Morphologie zum Subtyp

Bisher wurden mehr als 50 unterschiedliche Weichteilsarkome identifiziert. Jeder Subtyp tritt für sich genommen nur selten auf, insgesamt sind in Europa jedoch jedes Jahr ca. 30.000 Personen betroffen. Sarkome haben aufgrund ihrer gut charakterisierten molekularen Aberrationen Bedeutung als Modelle für die Entwicklung neuer zielgerichteter Therapien. In den letzten Jahrzehnten entstand ein präzises Verständnis der Molekularbiologie dieser Tumoren.

„Die morphologische Beurteilung spielt eine zentrale Rolle für das Management von Weichteilsarkomen“, erklärte Dr. Jean-Michel Coindre, Institut Bergonié, Bordeaux, Frankreich. Dies gilt nicht nur für Diagnose und Prognose. „Man sollte daran denken, dass die Morphologie auf genetischen Läsionen basiert und daher Rückschlüsse auf diese erlaubt.“ Coindre betonte darüber hinaus die Wichtigkeit der Interpretation im klinischen Kontext: „Das Alter des Patienten, die Tumorlokalisation und -größe sowie Eckpunkte der Anamnese sollten dem Pathologen bekannt sein.“

De facto bedeutet die Diagnose eines Sarkoms den Ausschluss benigner pseudosarkomatöser Läsionen (reaktive Läsionen, kutane fibröse Histiozytome, Lipome mit sekundären Veränderungen) sowie maligner nicht mesenchymaler Tumoren (sarkomatoides Karzinom, Melanom, Lymphom etc.). Danach besteht der nächste Schritt in der Bestimmung der Zelllinie (Tab. 1) und des Malignitätsgrades; hier existieren zwischen den Extremen benigne und maligne zwei intermediäre Kategorien (lokal aggressiv, selten metastasierend).

Hinweis auf Translokationen

„In vielen Fällen sind die Zellart und der Typ oder Subtyp evident, etwa bei adipozytischen Tumoren oder Sarkomen vaskulären Ursprungs“, so Coindre. Andernfalls stellt das Aussehen der Zellkerne den wichtigsten differenzialdiagnostischen Hinweis dar. Monotone Nuklei lassen auf das Vorliegen einer Translokation schließen; mithilfe der Immunhistochemie können verschiedene Entitäten identifiziert werden (Tab. 2). Bei atypischem bzw. pleomorphem Aussehen liegt dagegen keine Translokation vor.

Bei der Aufarbeitung der zweiten Kategorie besteht der erste Schritt darin, niedriggradige Sarkome zu identifizieren (atypisches Fibroxanthom, entdifferenziertes Liposarkom, pleomorpher hyalinisierender angiektatischer Tumor). „Dann muss eine myogene Differenzierung ausgeschlossen werden, da sie ein hohes Metastasierungspotenzial besitzt“, erklärte Coindre. Schließlich steht die Identifikation anderer Histotypen im Raum (Myxofibrosarkom, pleomorphes Liposarkom, extraskelettales Osteosarkom, pleo-morpher maligner peripherer Nervenscheidentumor). Der letzte Schritt bezieht sich auf die Bestimmung der Prognose. „Die Schnittrandtestung gibt Auskunft über die Wahrscheinlichkeit von Lokalrezidiven, während der Histotyp bzw. der Subtyp und der Differenzierungsgrad im Hinblick auf die Metastasierung aussagekräftig sind.“

Was kann die Zytogenetik?

Viele Sarkom-Histotypen weisen charakteristische primäre genetische Veränderungen auf, welche die Tumorgenese und das klinische Outcome determinieren. Typischerweise finden sich

- chromosomale Translokation (veränderte Genexpression oder Fusionsgene)
- Deletion von Suppressorgenen
- Amplifikation

„Die Testung dieser zytogenetischen Veränderungen findet aufgrund der Tumorspezifität zunehmend Eingang in das diagnostische Work-up“, berichtete Patrizia Gasparini, Fondazione IRCSS Istituto Nazionale Tumori, Mailand. Aus molekularer Sicht werden zwei Hauptkategorien unterschieden: einerseits Sarkome mit spezifischen genetischen Veränderungen, die durch einfache chromosomale Translokationen oder spezifische onkogene Mutationen charakterisiert sind, andererseits Sarkome mit multiplen komplexen karyotypischen Anomalien ohne typisches Muster. Zur ersten Kategorie zählen Rundzelltumoren (z.B. Ewing-Sarkom/PNET, alveoläres Rhabdomyosarkom) und Spindelzelltumoren (z.B. klarzelliges Sarkom, angiomatoides fibröses Histiozytom), zur zweiten Sarkome mit pleomorpher bzw. Spindelzellmorphologie (malignes fibröses Histiozytom, pleomorphes Liposarkom, Leiomyosarkom, maligner peripherer Nervenscheidentumor). „Bei Letzteren finden sich weit verstreute chromosomale Bruchstellen ohne Prädilektionsorte“, so Gasparini. Die Kombination aus klinischen, histopathologischen, zytogenetischen und molekularen Analysen erleichtert nicht nur die genaue Diagnose, sondern fördert auch die Entwicklung zielgerichteter Therapien für bestimmte Sarkomtypen. Gasparini: „Bei den Translokations-positiven Tumoren sind Fusionsproteine exzellente Kandidaten für molekulare Targets.“ Mit verschiedenen Ansätzen lässt sich entweder die Expression oder die Funktion des Fusionsproteins hemmen.

Prinzipien der Resektion: Sarkome sind keine Karzinome

Die Seltenheit der Tumoren bringt es mit sich, dass bei der operativen Entfernung häufiger Fehler gemacht werden als bei anderen Entitäten. Dr. Chandrajit Raut, Dana Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, USA, präsentierte wichtige Prinzipien in diesem Zusammenhang: „Gegenüber den Karzinomen ergeben sich Unterschiede bezüglich der Schnittränder und der Ausdehnung des Operationsfeldes. Auch unterscheiden sich Sarkome untereinander im Hinblick auf Eigenschaften wie den lokalen Befall und das Rezidivmuster.“

Die Notwendigkeit breiter Schnittränder besteht bei Tumoren mit infiltrativer Histologie oder Neigung zum aggressiven Rezidiv. Raut: „Zur Frage, wie breit die Ränder tatsächlich sein müssen, existiert aber keine hochgradige Evidenz.“ Wie die Erfahrung zeigt, sind die Outcomes umso besser, je großräumiger vorgegangen wird. Der Experte illustrierte den Ernst der Thematik am Beispiel des Myxofibrosarkoms, das sich an den Extremitäten manifestiert: „Ab dem zweiten Lokalrezidiv beträgt die Amputationsrate 100 Prozent.“
Breite Resektionsränder erübrigen sich dagegen bei Tumoren mit einer geringen Neigung zum Lokalrezidiv oder zur Ausbreitung in die Umgebung. Ein Beispiel ist die desmoide Fibromatose. „Es handelt sich um langsam wachsende Sarkome, die praktisch kein Potenzial zur Metastasierung aufweisen.“ Bei diesen Tumoren besteht keine Korrelation zwischen mikroskopisch positiven Schnitträndern und der Häufigkeit von Lokalrezidiven. Auch primäre gastrointestinale Stromatumoren verhalten sich selten infiltrativ; Lokalrezidive treten eher im Peritoneum oder in der Leber auf und weniger an den Resektionsrändern.

Interaktion von Lokalisation und Histologie

Im selben Organ können Sarkome mit unterschiedlicher Histologie entstehen. „Dies macht oft verschiedene Arten von Eingriffen notwendig“, erläuterte Raut. So erfordern etwa Phyllodes-Tumoren, die mit einer relativ guten Prognose einhergehen, ein weniger aggressives Vorgehen als die mit schlechten Outcomes assoziierten mammären Angiosarkome. Nicht einmal dieselbe Histologie bei einer Manifestation im selben Organ gewährleistet ein identisches Prozedere. „Ein primäres mammäres Angiosarkom ist parenchymal, ein sekundäres mammäres Angiosarkom kutan“, so Raut. Dementsprechend kommt im ersten Fall eine Mastektomie zur Anwendung, während im zweiten nur die Haut reseziert wird. Ein drittes Szenario resultiert aus dem Vorliegen derselben Histologie an verschiedenen Lokalisationen. „Sarkome verhalten sich unter diesen Umständen durchaus unterschiedlich.“ Angiosarkome sind etwa im Bereich der Mamma unifokal, bei einer Manifestation an der Kopfhaut jedoch multifokal. „Nur beim mammären Angiosarkom kann eine R0-Resektion erfolgen.“

Keine Rolle spielt die Histologie, wenn die anatomischen Beziehungen des Tumors zu den umgebenden Organen das Ausmaß der Resektion bestimmen. Geringe Bedeutung kommt gewebespezifischen Überlegungen weiters bei retroperitonealen Sarkomen zu: „Eine Schnittrand-negative Resektion kann bei diesen Entitäten unabhängig von der His-tologie eine Kolektomie und Nephrektomie notwendig machen.“

Bericht: Dr. Judith Moser

Quelle: ESMO Conference on Sarcoma and GIST, 9. März 2010, Mailand