Fachthema

Lymphoproliferative Erkrankungen: Rosai-Dorfman-Syndrom

Leading Opinions, 01.03.2010
Onkologie | Hämatologie

15. Fortbildungskurs der SGHObwohl das Rosai-Dorfman-Syndrom (RDS) den idiopathischen Histiozytosen zugeordnet wird, präsentiert es sich initial wie ein Lymphom und kann erst in der Histologie von diesem differenziert werden. Potenziell als benigne eingestuft, kann es jedoch bei therapierefraktärem Verlauf einen letalen Ausgang nehmen.

Das Rosai-Dorfman-Syndrom, auch Sinushistiozytose mit massiver Lymphadenopathie genannt, wurde erstmals 1969 als eine benigne lymphoproliferative Erkrankung mit Vermehrung charakteristischer Histiozyten in Lymphknoten oder extranodalem Gewebe beschrieben. Die Publikation basierte auf 4 Fällen. Inzwischen wurden etwas mehr als 1.000 Fälle in der Literatur beschrieben.

Patienten/Klinik

Klinisch manifestiert sich das Rosai-Dorfman-Syndrom meistens als eine schmerzlose zervikale Lymphadenopathie begleitet von Fieber, jedoch ohne weitere B-Symptome. Betroffen sind vor allem Personen in der ersten und zweiten Lebensdekade, wobei es auch bei Neugeborenen oder älteren Menschen auftreten kann. Es gibt keine Geschlechtsprävalenz oder familiäre Häufung, wobei vereinzelt vom Auftreten bei Geschwistern berichtet wurde. In 40% der Fälle kann gleichzeitig ein extranodaler Befall vorliegen. Am häufigsten betroffen sind die Kopf- und Nackenregion mit Befall der Augenlider, Orbita, Parotis und der oberen Luftwege. Weiters können Haut, Knochen, ZNS, Testes, GI-Trakt, Mammae, Pankreas oder untere Luftwege betroffen sein. Bei ca. 25% der Patienten findet sich nur ein extranodaler Befall. Die Masse kann sehr gross werden und destruktiven Charakter haben und somit zu Erosionen in Knochen, Knorpel oder Weichteilgewebe führen. Die Symptome variieren je nach Ort des Befalls und können sehr unspezifisch sein wie Sinusitis, Dyspnoe und Stridor bei Befall der oberen Luftwege oder Ptosis und Sehstörungen bei Befall der Orbita oder Augenlider.

Ätiologie

Die Ätiologie ist bis heute unklar. Aufgrund des meist langjährigen benignen Verlaufes wird ein immunologisches Geschehen vermutet. Ein Zusammenhang mit bakteriellen oder viralen Erkrankungen, insbesondere EBV, HHV-6 und HIV, konnte bis jetzt nicht nachgewiesen werden.

Diagnose

Leukozytose, erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit, ausgeprägte polyklonale Gammopathie in der Eiweisselektrophorese (Abb. 1) sowie erhöhte Interleukin-6- und TNF-α-Werte sind typische Laborbefunde bei Patienten mit RDS. Des Weiteren kann eine normochrome, normozytäre Anämie vorliegen. Entscheidend für die Diagnosestellung und Differenzierung vom Lymphom ist jedoch die His-tologie. So sind die befallenen Lymphknoten deutlich vergrössert und haben einen dilatierten Sinus sowie meist eine fibrotische Kapsel (Abb. 2). Das Hauptcharakteristikum sind Histiozyten mit Emperipolesis von Lymphozyten (Abb. 3). Emperipolesis ist ein Phänomen, bei dem Zellen, in diesem Fall Histiozyten, gesunde Lymphozyten ins Zytoplasma aufnehmen. Im Gegensatz zur Phagozytose bleiben die umhüllten Zellen intakt. In der Umgebung der Histiozyten finden sich vermehrt polyklonale Plasmazellen und reaktive Lymphozyten. In der Immunhistopathologie sind die Histiozyten typischerweise Protein-S-100- und CD68-positiv und CD1a-negativ. Bis anhin gibt es keine Hinweise auf Klonalität.


Vergesellschaftete Erkrankungen

Foucar hat sich ausführlich mit den RDS auseinandergesetzt und den grössten Review zu dieser Erkrankung geschrieben. Er berichtet über 423 Fälle mit RDS und fand ein gehäuftes Auftreten von Autoimmunerkrankungen bei diesen Patienten. Insgesamt 56 (13%) Personen hatten eine oder mehrere Autoimmunerkrankungen, dabei waren die autoimmunhämolytische Anämie und Polyarthritis am häufigsten vertreten, und zwar in je 18 Fällen. 4 Patienten hatten eine Glomerulonephritis. Vermehrt traten auch Asthma oder ein juveniler Diabetes mellitus auf. Eine Assoziation mit malignen Erkrankungen konnte nicht gezeigt werden. Es wurde nur vereinzelt das Auftreten von malignen Tumoren bei Patienten mit RDS dokumentiert (4x NHL, 1x multiples Mye-lom, 1x Hodgkin-Lymphom, 1x Melanom, 1x papilläres Schilddrüsenkarzinom und 1x Teratom des Ovars).

Verlauf/Prognose

Der Verlauf ist meist benigne und obwohl die Infiltrate sehr gross werden können, kommt es oft zu Spontanremissionen. Rezidive sind häufig, an gleicher oder anderer Lokalisation und ebenfalls selbstlimitierend. Die Prognose ist gut, allerdings liegt die Mortalität mit 7% relativ hoch für eine benigne Erkrankung. Foucar hat einen Review über 14 Todesfälle bei 215 Patienten mit RDS geschrieben. Das mittlere Alter der Verstorbenen war 33 Jahre (Bereich 4–70 J.) davon waren 11 (78%) männlich. Neun Patienten hatten zum Zeitpunkt des Todes eine generalisierte Lymphadenopathie und vier von den neun Patienten zusätzlich einen extranodalen Befall (1x Parotis, 1x Nieren & Hoden, 1x Dünndarm, 1x obere Luftwege). Drei der 14 Patienten hatten keinen oder nur einen minimalen RDS-Nachweis in der Autopsie. Sieben (50%) hatten zusätzlich eine immunvermittelte Erkrankung (4x AIHA, 3x generalisierte Arthropathie). Bei nur zwei Personen konnte ein direkter Organbefall (1x beide Nieren, 1x ZNS) durch RDS als Todesursache diagnostiziert werden. Sechs Patienten verstarben an einer opportunistischen Infektion, vier an einer immunologisch vermittelten Erkrankung (hämolytische Krise, Glomerulonephritis, systemische Amyloidose, exfoliative Dermatitis). Die meisten Patienten hatten eine Behandlung mit Kortikosteroiden. Als prognostisch ungünstige Marker definiert Foucar den Befall der Nieren, der Leber, des Herzens, des unteren Respirationstraktes und den disseminierten Lymphknotenbefall sowie das parallele Auftreten von immunvermittelten Krankheiten.

Therapie

Die Therapieindikation richtet sich nach Ort des Befalls, Beschwerden sowie Anzahl der befallenen Lymphknoten und/oder Organe sowie Auftreten von krankheitsassoziierten immunvermittelten Symptomen. Nach dem heutigen Stand des Wissens sollten Patienten mit Beschwerden durch Organbefall sowie gleichzeitigem Auftreten immunvermittelter Symptome therapiert werden. Empfehlungen zur Therapie gibt es nicht. In der Literatur findet man lediglich zwei kleine Reviews von Wenig und Pulsoni, die sich auf die Therapie bei RDS konzentriert haben. Immerhin kommen beide Autoren zum gleichen Ergebnis und empfehlen einen Steroidstoss als erste Therapieoption. Bezüglich Dosis und Dauer der Steroidgabe gibt es wiederum keine Empfehlung, so wurden Remissionen unter niedrig dosiertem Prednison für Wochen bis Monate, aber auch nach kurzen hochdosierten Dexamethasonstössen beschrieben. Eine gute andauernde Remissionsrate wurde auch nach chirurgischer Entfernung singulärer Tumormassen dokumentiert. Radiotherapie führt zu weniger guten Ergebnissen mit höherer Rezidivrate. In der Vergangenheit wurden auch diverse Chemotherapeutika (Cyclophosphamid, Vinblastin, Mercaptopurin, Etoposid) verabreicht, jedoch ohne wesentliche Behandlungserfolge. Allein Cladribine scheint vermehrt zu Remission zu führen. Vereinzelt wurden auch Remissionen nach Interferon- und Methotrexatgabe beschrieben.

Konklusion

Zusammenfassend handelt es sich beim RDS um eine seltene und meistens be-nigne verlaufende Erkrankung, welche jedoch in wenigen Fällen fatal verlaufen kann. Dabei besteht die Herausforderung in der Diagnosestellung sowie dem rechtzeitigen Erkennen und der Behandlung von Patienten mit schlechten prognostischen Markern. Andererseits sollten bei Patienten mit einer benignen Krankheit potenziell schädliche Substanzen vermieden werden.

Literatur:

• Foucar E, Rosai J, Dorfman R: Sinus Histiocytosis with Massive Lymphadenopathy (Rosai-Dorfman Disease): Review of the Entity. Seminars in Diagnostic Pathology 1990; 7(1): 19-73

• Foucar E, Rosai J, Dorfman R: Sinus Histiocytosis with Massive Lymphadenopathy. Cancer 1984; 54: 1834-1840

• Pulsoni A et al: Treatment of sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy (Rosai-Dorfman Disease): report of a case and literature review. American Journal of Hematology 2002; (69): 67-71

Autorin: Dr. med. Alexandra Marek, Hämatologie, Universitätsspital Zürich, Rämistrasse 100, 8091 Zürich

Quelle: 5. Fortbildungskurs der Schweizerischen Gesellschaft für Hämatologie (SGH), 30. u. 31. Oktober 2009, Zürich