Fachthema

Leukodystrophien: wichtige Differenzialdiagnose zur multiplen Sklerose

Jatros, 29.04.2010
Neurologie

Die Magnetresonanztomografie (MRT) ist aus der Diagnostik der multiplen Sklerose (MS) nicht mehr wegzudenken. Sie leistet auch wertvolle Dienste bei der Abgrenzung zu einer klinisch sehr heterogenen Gruppe genetisch determinierter Erkrankungen, den Leukodystrophien.


Die MRT nimmt mittlerweile einen fixen Stellenwert in der Diagnosestellung der MS ein. „Mit zunehmendem Vertrauen und Erfahrung im Einsatz der MRT sinkt die Sorge vor Überbefundung. Damit erweist sich eine gewisse Vereinfachung der Diagnosekriterien als möglich. Dies gilt möglicherweise auch für die primär progrediente MS in Bezug auf das Kriterium der räumlichen Dissemination. Eine sorgfältige Interpretation der MRT-Untersuchungen bleibt Grundvoraussetzung für die verantwortungsvolle Anwendung jeglicher Kriterien“, sagt dazu Prof. Franz Fazekas, Universitätsklinik für Neurologie, Graz. Die MRT spielt auch eine entscheidende Rolle in der differenzialdiagnostischen Abgrenzung der MS von einer Gruppe seltener und dennoch vermutlich unterdiagnostizierter Erkrankungen, den Leukodystrophien.

Degeneration der weißen Substanz

„Die Leukodystrophien stellen eine Gruppe von klinisch heterogenen, genetisch determinierten Erkrankungen des Myelins dar. Bei einigen dieser Erkrankungen sind die Gendefekte bekannt, bei anderen unbekannt“, erklärt Chefarzt Dr. Wolfgang Köhler, Klinik für Neurologie und neurologische Intensivmedizin am FKH Hubertusburg, Wermsdorf. Häufig kodieren diese Gendefekte auch für genau definierte metabolische Störungen. Daneben werden klinisch jedoch immer wieder unbekannte Leukodystrophien gesehen, die nicht in das Bild der beschriebenen Entitäten passen. Die Häufigkeit wird mit 1:20.000 bis 1:50.000 angegeben. Grund für die schwankenden Schätzungen ist die vermutlich hohe Zahl fehldiagnostizierter Patienten, zumal insbesondere im Erwachsenenalter vielfältige Differenzialdiagnosen berücksichtigt werden müssen und unterschiedliche Phänotypen derselben Erkrankung sogar innerhalb einer betroffenen Familie auftreten können.

Das MRT-Bild entspricht einer Demyelinisierung oder Hypomyelinisierung, wobei abhängig von der konkreten Erkrankung typische Muster gesehen werden. Diese „pattern recognition“ ist von großer (differenzial)diagnostischer Bedeutung. Als mögliche Muster der Myelin-Veränderungen kommen, so Köhler, ein parietookzipitales, ein frontales, ein diffus generalisiertes, spinales, zystisches oder vaskuläres Muster in Frage. Weiters werden Bahnen- und Hirnstamm-Mus-ter gesehen. Diese Muster entsprechen unterschiedlichen Krankheitsbildern. So ist beispielsweise das parietookzipitale Muster typisch für die X-chromosomale Adrenoleukodystrophie. Das diffus generalisierte Muster entspricht der metachromatischen Leukodystrophie, ein spinales Muster wird bei der leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and elevated lactate (LBSL) gesehen, Bahnen-Muster bei der Adrenomyeloneuropathie und ein Hirnstamm-Muster beim Morbus Alexander. Das zystische Muster beschreibt eine „vanishing white matter disease“, ein vaskuläres Muster tritt bei der Polyglukosankörperchen-Erkrankung auf. Darüber hinaus gibt es eine diffuse Hypomyelinisierung bei der Pelizaeus-Merzbacher-Erkrankung. Molekulargenetisch lassen sich einige der Leukodystrophien bekannten Gendefekten zuordnen. Einige der Erkrankungen sind auch mit charakteristischen Laborbefunden assoziiert, weil die betroffenen Gene auch für spezifische Funktionen etwa des Lipidstoffwechsels kodieren. Das bekannteste Beispiel sind VLCFA (very long chain fatty acids) im Serum bei der X-chromosomalen Adrenoleukodystrophie (X-ALD).

Leukodystrophien in jedem Alter möglich

Bemerkenswert und weniger bekannt ist die Tatsache, dass die meisten dieser Erkrankungen in jedem Alter manifest werden können. So erkranken bei der Globoidzell-Leukodystrophie (Morbus Krabbe) zwar vorwiegend Kinder, die bei klassischem Verlauf frühkindliche Entwicklungsverzögerung und schließlich einen raschen und schweren kognitiven Abbau bis hin zur Dezerebration zeigen, doch kommen Erkrankungen durchaus auch bei Erwachsenen jenseits der 50 vor. In derartigen Fällen ist auch die Klinik nicht mehr so typisch und die Gefahr der Fehldiagnose groß. Köhler nennt den Fall einer 51-jährigen Patientin, die mit kognitiven Störungen, Gangataxie und Tremor auffällig wurde. Der M. Krabbe ist eine autosomalrezessive Leukodystrophie mit bekanntem Gendefekt (14q31). Der Mangel am Enzym Galactocerebrosidase führt zur lysosomalen Speicherung des Substrats Psychosin, das massiv neurotoxisch wirkt.

Auch die autosomalrezessiv vererbte metachromatische Leukodystrophie (Prävalenz 1:100.000) tritt in rund 20% als adulte Form auf. Pathophysiologisch handelt es sich um eine pathologische Sulfatidspeicherung im ZNS und PNS infolge eines genetischen Enzymdefekts, der die Arylsulfatase A betrifft. Da sich der Defekt häufig als pseudodefiziente Enzymaktivität manifestiert, sind untypische Verläufe und später Krankheitsbeginn (bis zum 60. Lebensjahr) möglich. Dabei kommt es initial zu Verhaltensauffälligkeiten wie sozialer Desintegration, Suchtproblemen und beruflichen Leistungseinbußen, sowie zu psychotischen Störungen und Epilepsie. Später treten progrediente Paraspastik, Ataxie, Inkontinenz, Visusminderung und häufig Polyneuropathie auf. Bei einigen Leukodystrophien gibt es mittlerweile therapeutische Optionen. So bringt bei jungen Patienten mit metachromatischer Leukodystrophie eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) häufig eine Besserung der Symptomatik, ohne kurativ zu wirken. Bei der kindlichen MLD befindet sich eine Enzymersatztherapie aktuell in Phase-III-Studien.

Schwierige Abgrenzung zur MS

Eine relativ häufige Leukodystrophie, bei der die Abgrenzung zur multiplen Sklerose schwierig sein kann, ist die X-chromosomale Adrenoleukodystrophie, von der mehrere adulte Phänotypen bekannt sind. Die Bandbreite der Symptomatik reicht von einem isolierten Morbus Addison bis zur zerebralen Adrenoleukodystrophie mit rasantem kognitivem Abbau. Köhler: „Die Unterscheidung zerebraler von nichtzerebralen Formen ist entscheidend für Prognose und Therapie.“ Eine Progression von prognostisch günstigeren Manifestationen zu ungünstigeren ist jedoch immer möglich. Neben der chronischen Neurodegeneration können auch entzündliche Veränderungen den Krankheitsverlauf bestimmen und sehr ungünstig beeinflussen. Eine symptomatische Therapie der ALD ist in Grenzen möglich, diese umfasst Hormonersatz ebenso wie pathogenetisch orientierte Strategien, die auf eine Normalisierung der Stoffwechselvorgänge abzielen. So konnte in offenen Studien mit Öl- und Erucasäure („Lorenzos Öl“) eine signifikante Verzögerung der Progression um mehrere Jahre erreicht werden. Weitere therapeutische Strategien wie eine „chemische Gentherapie“ (z.B. mit 4-Phenylbutyrat) sowie antientzündliche Strategien (Stammzelltransplantation) befinden sich im experimentellen Stadium.

Im Hinblick auf die MS-Diagnostik ist unter den adulten Formen von ALD vor allem die Adrenomyeloneuropathie (AMN) als wichtige Differenzialdiagnose von Bedeutung. Bei der AMN kommt es zum Befall langer Bahnen mit später zerebraler Konversion. Dass ALD-Patienten häufig falsch diagnostiziert werden, zeigt eine deutsche Untersuchung, die bei 27 von 98 konsekutiv diagnostizierten Patienten mit symptomatischer X-chromosomaler Adrenoleukodystrophie MS als Vordiagnose fand. Für eine Leukodystrophie im Erwachsenenalter sprechen in der Differenzialdiagnostik familiäre Häufung, früher Erkrankungsbeginn mit chronisch progredientem Verlauf, konfluierende oder symmetrische Marklagerveränderungen in der MRT, spastische Paraparese mit PNP oder Demenz und normalem Liquor sowie extrazerebrale Manifestationen.

Ebenfalls problematisch kann die Unterscheidung zwischen Leukodystrophien und vaskulärer Leukenzephalopathie sein, wie Prof. Peter Kapeller, Abteilung für Neurologie und Psychosomatik am LKH Villach, betont. Auch hier ist die MRT von Bedeutung: Für eine Leukodystrophie sprechen symmetrisches Muster, diffuse, extensive T2-Signalveränderungen, das Fehlen von Gd-Enhancement, Begrenzung der Läsionen auf die weiße Substanz, Fehlen kleiner ovoider Läsionen sowie eine Hirnstamm- oder Kleinhirn-Beteiligung. Auch die Symptomatik hilft bei der Unterscheidung: Während die vaskuläre Leukenzephalopathie vor allem kognitive Dysfunktion verursacht, sieht man bei den Leukodystrophien ein vielfältiges Bild mit Spastik, Ataxie, Pyramidenbahnstörung, Blasenstörung, geistiger Retardierung, psychiatrischen Symptomen sowie gelegentlich Anfällen.

Kopfschmerzen: häufig bei MS

Ein noch wenig verstandenes Gebiet in der Erforschung der multiplen Sklerose sind die Zusammenhänge zwischen MS und Kopfschmerzen. Dass diese unter bestimmten Umständen – etwa bei akuter Optikusneuritis, inflammatorischen großen Hemisphärenläsionen oder akuter entzündlicher Demyelinisierung in der hinteren Schädelgrube – Symptome der MS sein können, ist bekannt. Schwieriger ist schon die Frage nach einer Assoziation von primärem Kopfschmerz und MS. Prim. Dr. Ulf Baumhackl, Neurologisches und Psychiatisches Zentrum Belvedere, weist hier auf mehrere Studien hin, die diese Fragen sehr unterschiedlich beantworten. So wird die Lebenszeit-Prävalenz von Kopfschmerzen bei Migränepatienten in der Literatur mit zwischen 4 und 58% angegeben, für Kopfschmerz als initiales Symptom der MS liegen die Angaben zwischen 1,6 und 26%. Auch eine erhebliche Verschlechterung einer bereits bestehenden Kopfschmerzsymptomatik unter MS-Therapie wird häufig gefunden. Darüber hinaus werden Kopfschmerzen in besonderen Situationen, etwa als Folge einer singulären Läsion in der periaquäduktalen grauen Substanz, berichtet. Eine Übersichtsarbeit (Elliott DG, Int Rev Neurobiol 2007; 79: 281-302) zeigt, dass Kopfschmerzen bei MS die klinische und radiologische Diagnose sowie Therapie und Lebensqualität beeinflussen. Ähnlichkeiten in der Symptomatik zwischen Migräne und MS können zu Fehldiagnosen führen. MRT-Läsionen, die bei Migräne nachgewiesen werden, können zu Patienten-Verunsicherung und -Ängsten (vor MS) führen, zumal entzündliche Faktoren bei beiden Erkrankungen eine Rolle spielen können.

Bericht: Reno Barth

Quelle: Multiple Sklerose – Fortbildungsveranstaltung, 24. April 2010, Schlossberghotel Graz, gesponsert von Merck Ges.m.b.H.