Fachthema

ÖGHO-Frühjahrstagung: Eculizumab - Antikörpertherapie an der Wurzel der PNH

Jatros, 29.03.2010
Onkologie | Hämatologie

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine zwar seltene, aber progrediente Entität, die mit einer hohen Morbidität und Mortalität einhergeht. Durch die Behandlung mit dem Antikörper Eculizumab können die Symptome und prognoselimitierenden Komplikationen, allen voran die Thromboseneigung, drastisch reduziert werden. Bei der ÖGHO-Frühjahrstagung wurden aktuelle Daten und Erfahrungen präsentiert.

Hämolyse mit einer Vielfalt an Konsequenzen

Eine nicht maligne klonale Expansion pluripotenter Stammzellen kennzeichnet die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH), der erworbene Mutationen des am X-Chromosom lokalisierten Phosphatidylinositol-Glykan-Class-A(PIG-A)-Gens zugrunde liegen. „Durch diese Mutationen wird die Biosynthese des GPI-Ankers blockiert und die Oberflächenantigene wie CD55 oder CD59 können nicht binden. CD59 schützt Erythrozyten vor der Komplementlyse, fehlt es, entsteht eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Komplement“, so Univ.-Prof. Dr. Peter Bettelheim, Linz. Die Diagnostik der PNH beruht auf dem Fehlen solcher Antigene, wobei mit der Flowzytometrie eine extrem sensitive Methode zur Verfügung steht, die klinisch bedeutsame Klongröße zu bestimmen. Die Konsequenz der erhöhten Komplementempfindlichkeit ist eine chronische intravasale Hämolyse, die mit einer Freisetzung von Hämoglobin verbunden ist. „Freies Hämoglobin führt zum Verbrauch von Stickoxid, was als eine der Hauptursachen der PNH-assoziierten Symptome und Komplikationen angesehen wird und die Probleme der Anämie allein bei Weitem übertrifft“, erläuterte Bettelheim. Dem Stickoxid werden neben der Thrombose auch Störungen des Endothels und der glatten Muskulatur zugeschrieben. Endorganschäden im Bereich von Lunge, Leber und Niere können ebenfalls im Rahmen der PNH auftreten (Abb. 1). Aber auch Fatigue, abdominelle Schmerzen und verringerte Lebensqualität prägen das klinische Bild dieser schwerwiegenden Erkrankung. Obwohl in beinahe allen Fällen einer klassischen PNH eine Anämie auftritt, ist das zentrale Problem der PNH jedoch die intravasale Hämolyse, die sich in erhöhten LDH-Werten widerspiegelt. Die Thrombose als Komplikation tritt mit 40% zwar seltener auf als etwa Dyspnoe (66%) oder Niereninsuffizienz (65%), ist aber für das Überleben von entscheidender Bedeutung. „Es handelt sich um eine chronisch progrediente und lebensbedrohende Erkrankung“, betonte Bettelheim. Bei einer Prävalenz von 0,7/100.000 dürften in Österreich ca. 60 Personen an PNH erkrankt sein. Alle Altersstufen sind betroffen; das Durchschnittsalter bei Diagnosestellung beträgt 30 Jahre. Die 5-Jahres-Mortalität beträgt 35%.

Behandlungserfolg in den vier Kernstudien

Der Verdacht auf eine PNH liegt im Einzelfall oft nicht auf der Hand. Die meisten Patienten weisen eine hämolytische Anämie auf, eine Hämoglobinurie findet sich aber nur in 25%. Bettelheim wies auf Überschneidungen mit der aplastischen Anämie und dem MDS hin, bei denen ebenfalls PNH-Defekte aller Blutzellen auftreten können. „Die Unterscheidung zwischen diesen Entitäten und der klassischen PNH ist therapierelevant.“

Ein neues Feld in der Therapie der PNH hat sich durch die Einführung des humanisierten Antikörpers Eculizumab eröffnet. „Eculizumab bindet direkt an C5 und verhindert dadurch, dass der lytische Komplex auf die Erythrozyten einwirkt“, berichtete Bettelheim. In den vier Kernstudien wurde die Substanz in der Induktionsphase in einer Dosierung von 600mg/Woche und in der Folge mit 900mg/Woche alle zwei Wochen bis zum Ende der Studie verabreicht. Elf Patienten wurden in der Pilotstudie drei Monate behandelt, in der doppelblinden, placebokontrollierten TRIUMPH-Studie waren es 87 Patienten für sechs Monate und in der Open-Label-Phase-III-Studie SHEP¬HERD erhielten 97 Patienten ein Jahr lang Eculizumab. Die Extensionsstudie von Hillmen nahm die Patienten dieser drei Untersuchungen auf und erfasste die Thrombosehäufigkeit vor und nach der Behandlung.

„Die Studien haben gezeigt, dass die Substanz gut verträglich ist“, berichtete Bettelheim. „Rasche und anhaltende Reduktionen der Hämolyse um 86% konnten nachgewiesen werden.“ In 73% kam es auch zu einer signifikanten Abnahme der Anämie mit Reduktion der Transfusionshäufigkeit, weiters resultierten signifikante Verbesserungen des Fatigue-Syndroms und der Lebensqualität. Die Extensionsstudie belegte außerdem eine hochsignifikante Reduktion der thrombotischen Ereignisse von 92%. Bettelheim: „Der Einsatz von Eculizumab wird bei signifikanter Hämolyse, Thrombose, renaler Insuffizienz, häufigen abdominellen Schmerzattacken, Fatigue-Syndrom oder transfusionsbedürftiger Anämie empfohlen.“ Als Alternative zur Behandlung mit Eculizumab steht bei aplastischer Anämie mit minimalem PNH-Klon eine immunsuppressive Therapie zur Verfügung, bei jungen PNH-Patienten mit schwerer Zytopenie (insbesondere Thrombo- oder Panzytopenie) kommt die Stammzelltransplantation infrage, die allerdings mit einem beträchtlichen Risiko verbunden ist.

Besonderheiten der PNH-Thrombosen

Als Erstsymptome einer PNH treten Thromboembolien in 6% der Fälle auf, ihre Auswirkungen können jedoch von weitaus größerer Tragweite sein. Auffallend ist eine Häufung atypischer Thromboselokalisationen (37%) vor allem im Bauchraum (Budd-Chiari-Syndrom, Pfortader, Milzvene, Nierenvene). In rund 50% treten klassische Thrombosen in den Beinen sowie Lungenembolien auf, in ca. 10% Thrombosen des arteriellen Stromgebiets. „Gegenüber der Normalbevölkerung besitzen die Patienten ein um den Faktor 6 bis 8 erhöhtes Risiko für einen Schlaganfall“, unterstrich Univ.-Prof. Dr. Ansgar Weltermann, Abteilung für Innere Medizin I, KH der Elisabethinen Linz. Das durchschnittliche Alter bei Schlaganfall beträgt in der Normalbevölkerung 72 Jahre, bei PNH-Patienten dagegen nur 46 Jahre. Als Risikofaktor für die Manifestation einer Thrombose bei PNH konnte bisher nur die Klongröße identifiziert werden. Patienten mit einem großen PNH-Klon haben ein erhöhtes Risiko. Die anderen Thromboserisikofaktoren spielen wahrscheinlich nur eine untergeordnete Rolle. Ein Routine-Screening aller Thrombosepatienten auf PNH macht aufgrund der geringen Prävalenz der Erkrankung keinen Sinn. Weltermann: „Die Empfehlungen der International PNH Interest Group für ein Screening erstrecken sich auf alle Patienten mit atypischer Thromboselokalisation, besonders wenn gleichzeitig eine Zytopenie oder intravasale Hämolyse bzw. beide Pathologien vorliegen.“

Wann antikoagulieren?

Eine Antikoagulation kann das Thromboserisiko auch bei PNH drastisch senken. Weltermann nahm Bezug auf die Frage, welche Patienten auf Vitamin-K-Antagonisten eingestellt werden sollen. „Anhand der Klongröße lässt sich eine Risikodifferenzierung vornehmen.“ Eine Primärprophylaxe ist unter Berücksichtigung von Kontraindikationen nur bei Patienten mit einem Granulozytenklon über 50% notwendig. „Alle anderen PNH-Patienten sollten in klassischen Situationen mit Thromboserisiko sowie bei einer Exazerbation der Hämolyse eine Heparinprophylaxe erhalten.“ Bei Verdacht auf eine PNH-assoziierte akute venöse Thromboembolie soll eine therapeutische Heparinisierung erfolgen. Anders als bei Tumorpatienten kann sofort mit der Umstellung auf ein orales Antikoagulans begonnen werden. „PNH-Patienten mit Beinvenenthrombose kann man bei fehlender Kontraindikation auch primär ambulant behandeln“, so Weltermann. Patienten mit Pulmonalembolie oder schwerer intraabdomineller Thrombose müssen unbedingt stationär behandelt werden. „Zur intraabdominellen Thrombose gibt es Daten, die – unter Berücksichtigung des Schweregrads der Thrombose und potenzieller Blutungsrisiken – eine lokale Lysetherapie rechtfertigen.“ Ein Cava-Schirm bewährt sich in Situationen, in denen nicht antikoaguliert werden kann. Im Rahmen der sekundären Thromboseprophylaxe ist bei PNH-Patienten eine Dauertherapie mit Vitamin-K-Antagonisten indiziert.

Rückgang der Thromboseneigung und der typischen Klinik

Unter der Therapie mit Eculizumab erübrigt sich bei einem PNH-Patienten, der noch keine Thrombose erlitten hat, eine Antikoagulation im Sinne der Primärprophylaxe. Diese Empfehlung basiert auf den überzeugenden Ergebnissen der Open-Label-Extensionsstudie, an der 195 Patienten teilnahmen. „Die Thromboembolieraten im Beobachtungszeitraum vor der Behandlung wurden mit den Raten unter der Therapie verglichen“, berichtete Weltermann. Es fand sich eine hochsignifikante Abnahme der Inzidenz mit einer relativen Risikoreduktion um 92% (p=0,0001; Abb. 2). Für PNH-Patienten nach stattgehabten thrombotischen Ereignissen wird allerdings die Fortsetzung der Antikoagulation auch unter der Behandlung mit dem Antikörper empfohlen. „Die Verordnung von Eculizumab soll keine Änderung der gerinnungshemmenden Therapie mit sich bringen.“ Am PNH-Kompetenzzentrum in Leeds, England, wurden bereits 472 PNH-Patienten jeglicher Klongröße evaluiert. „Mit Eculizumab behandeln wir bisher 70 Patienten“, berichtete Prof. Dr. Richard Kelly, Department of Haematology, Leeds Teaching Hospitals. Der Experte präsentierte Kasuistiken aus dieser Patientengruppe (siehe Kasten), welche die subs-tanziellen Verbesserungen durch die Gabe von Eculizumab illustrieren. Tatsächlich bewirken die vielfältigen Symptome einen hohen Leidensdruck, wobei besonders die massive Fatigue das Leben der Patienten in hohem Ausmaß beeinträchtigt. „Der Effekt von Eculizumab auf die Müdigkeit ist dramatisch“, unterstrich Kelly. Im Hinblick auf viele verschiedene Aspekte der Lebensqualität (Müdigkeit, Schmerzen, Dyspnoe, Appetitverlust, Schlaflosigkeit etc.) erfahren die Patienten signifikante Verbesserungen. Die Thrombosehäufigkeit zeigt einen drastischen Rückgang. „Der Unterschied, den die Therapie mit Eculizumab macht, ist erstaunlich und kann gar nicht genug betont werden“, resümierte Kelly.

Kasuistik:

Junge PNH-Patientin mit rezidivierenden Thrombosen


Eine 31-jährige Frau wurde erstmals 2002 mit Anämie, Dysphagie, Kopfschmerzen und einer Rotfärbung des Harns klinisch auffällig. Im November 2003 wurde die Diagnose einer PNH gestellt, die Patientin setzte die Primärprophylaxe mit Warfarin aber nach einigen Wochen ab. Im Februar 2004 musste sie aufgrund der Anämie transfundiert werden. Gegen Ende desselben Jahres häuften sich die thrombotischen Ereignisse (Hautvenenthrombosen im September, Thrombose der V. subclavia und umgebender Venen sowie mesenterische Thrombose im November).

Mit Nieren- und Leberversagen wurde die Patientin im Dezember 2004 in das Kompetenzzentrum in Leeds transferiert. Zu diesem Zeitpunkt zeigte sich eine ausgedehnte Thrombose aller drei hepatischen Venen. Eine lokale Lyse mit tPA bewirkte eine gewisse Verbesserung, schließlich konnte eine Durchgängigkeit der Venen erreicht werden. Einige Tage nach der Entlassung musste die Patientin allerdings wieder mit akuten abdominellen Schmerzen im Zustand der Septikämie aufgenommen werden. Es bestanden Aszites und Ileus bei einer weiteren Ausdehnung der Lebervenenthrombose. Nach konservativem Management konnte sie im Februar 2005 entlassen werden, bald darauf folgte jedoch wieder ein stationärer Aufenthalt aufgrund einer Darmischämie, aus dem sie Anfang März entlassen wurde. Im April kam es wieder zur Verschlechterung des Aszites; die Patientin war unterernährt und kachektisch.

Im Rahmen der SHEPHERD-Studie startete sie im Juni 2005 eine Therapie mit Eculizumab. Nach nur einem Monat wurde sie wieder sportlich aktiv. Zwei Monate nach Behandlungsbeginn war ihr Wohlbefinden wiederhergestellt. Mittlerweile hat sie unter der Dauertherapie mit Eculizumab keine weiteren Thrombosen oder abdominellen Symptome entwickelt und kann wieder ein normales Berufs- und Privatleben führen.

Bericht: Dr. Judith Moser

Quelle: ÖGHO-Frühjahrstagung, Symposium der Fa. Alexion, „PNH – Fortschritte in Diagnose und Therapie“, 8. April 2010, Bregenz