Fachthema

Neurologische Komplikationen bei Chemotherapie

Leading Opinions, 01.03.2011
Onkologie | Neurologie | Hämatologie

Das Auftreten von Neurotoxizität ist ein limitierender Faktor in der Dosierung und Effektivität von Chemotherapien. Das Spektrum zentraler und peripherer neurologischer Symptome ist dabei breit und umfasst Neuropathien, Kopfschmerzen, Konzentrations- und Gedächtnisstörungen, fokal-neurologische Symptome, epileptische Anfälle, akute Vigilanzminderungen und chronische, zur Demenz oder zum Tod führende Leukenzephalopathien.

Es ist wichtig, neurologische Komplikationen bei Chemotherapien (Tab.) rechtzeitig zu erkennen und von tumorbedingten Ursachen wie zentralnervöser Metastasierung oder paraneoplastischen Ursachen zu unterscheiden. Wenn die neurologische Symptomatik durch die Chemotherapie verursacht wird, kann eine Änderung der Therapie notwendig werden. Dieser Bericht fokussiert auf die wichtigsten neurologischen Nebenwirkungen der am häufigsten angewandten Chemotherapeutika.

Enzephalopathien bei Chemotherapie

Methotrexat
Methotrexat (MTX) wird in der Behandlung verschiedener Tumoren eingesetzt und unterbindet als Folsäureantagonist die Produktion von 5,10-Methylentetrahydrofolsäure, die für die Nukleinsäurensynthese benötigt wird, und führt dadurch zum Zelltod insbesondere hoch proliferativer Gewebe. Neurologische Komplikationen treten vor allem bei der Anwendung im Hochdosisbereich (1–12g/m2) oder nach intrathekaler oder intraventrikulärer Applikation auf. MTX kann akute und chronische Enzephalopathien verursachen. Die akute MTX-Enzephalopathie tritt bei bis zu 15% der Patienten auf,[1] beginnt 1–14 Tage nach der Applikation und präsentiert sich anfänglich mit Konzentrations- und Gedächtnisstörungen, reduzierter Vigilanz bis hin zu Koma, epileptischen Anfällen und zum Teil auch fokal-neurologischen Defiziten.

Die meisten Patienten erholen sich nach dem Sistieren der Therapie komplett, einzelne tödliche Verläufe wurden jedoch beschrieben.[2] Kinder, die zur Behandlung einer Leukämie eine Hochdosis-MTX-Therapie oder MTX intrathekal/intraventrikulär sowie zusätzlich eine Ganzhirnbestrahlung erhalten, zeigen nach dem Abschluss der Therapie einen Abfall des Intelligenzquotienten um durchschnittlich mehr als 15 Punkte.[3] Die chronische MTX-Enzephalopathie tritt etwa ein Jahr nach dem Beginn der Therapie auf und kann zu anhaltenden neurologischen Defiziten führen. Das MRI des Gehirns zeigt hierbei kontinuierliche T2- und FLAIR-Hyperintensitäten im Sinne einer Leukenzephalopathie.[4] Ursache der MTX-Enzephalopathie sind möglicherweise die MTX-induzierte intrazerebrale Akkumulation von Homocystein sowie die Depletion von S-Adenosylmethionin (SAM). SAM ist der universale Methylgruppendonor und ist notwendig für den Erhalt und den Aufbau des Myelins und der Zellmembranen sowie für die Neurotransmittersynthese.[5] Die SAM-Konzentration im Liquor ist nach Hochdosis- oder intrathekaler/intraventrikulärer MTX-Therapie deutlich reduziert.[6–8] Einzelfallberichte bieten Anhaltspunkte dafür, dass die akute MTX-Enzephalopathie mit der Gabe verschiedener Folsäuremetaboliten, insbesondere SAM, behandelt werden kann.[9]

Standard in der Hochdosis-MTX-Therapie ist die Durchführung eines sogenannten Leukovorin-Rescues. Dies ist die Substitution von Formyltetrahydrofolsäure, die unabhängig von dem durch MTX gehemmten Enzym Dihydrofolatreduktase zur Purin- und Thymidinsynthese genutzt werden kann.[10] Der Leukovorin-Rescue wird mit Abstand (i.d.R. 36 Std.) nach der ersten MTX-Gabe begonnen und bis zum Erreichen einer unkritischen MTX-Konzentration (i.d.R. 0,1µmol/l) alle 6 Stunden wiederholt, abhängig vom Behandlungsprotokoll. Dies reduziert die unerwünschten MTX-Wirkungen inklusive der Wahrscheinlichkeit einer MTX-Enzephalopathie deutlich.[8] Der Folsäuremetabolismus wird nicht nur von Medikamenten wie MTX beeinflusst, sondern auch von der Diät und von genetischen Varianten. So wurden verschiedene Polymorphismen des Folsäuremetabolismus identifiziert, die das Auftreten der MTX-induzierten Leukenzephalopathie beeinflussen könnten.[11–13] Ob ein vor der Chemotherapie vorhandener Folsäuremangel das Auftreten von Neurotoxizität begünstigt, ist nicht bekannt.

Ifosfamid
Ifosfamid ist ein Derivat des Cyclophosphamids und besitzt ein vergleichbares Nebenwirkungsspektrum. In bis zu 30% tritt jedoch bei der Anwendung des Ifosfamids eine akute Enzephalopathie auf. Die Symptomatik setzt in der Regel Stunden nach der ersten Applikation ein und hält über einige Tage nach Stoppen der Therapie an. Selten treten auch letale Verläufe auf. Die Ursache der Ifosfamid-Enzephalopathie ist unklar. Es wird angenommen, dass sie durch die Abbauprodukte des Ifosfamids hervorgerufen wird. Einige Autoren empfehlen die prophylaktische Anwendung von Methylenblau, andere schlagen eine hoch dosierte Thiamingabe vor. Die Wirksamkeit dieser Massnahmen konnte jedoch nicht belegt werden.[14]

Cytarabin
Cytarabin ist ein Pyrimidin-Analogon, das in der Behandlung von Leukämien eingesetzt wird. Bei der Cytarabin-Hochdosistherapie (>3g/m2 alle 12 Stunden) tritt bei bis zu einem Viertel der Patienten ein akutes zerebelläres Syndrom auf.[15] Intrathekal verabreichtes Cytarabin zur Behandlung einer leptomeningealen Metastasierung führt gelegentlich zum Auftreten einer transversen Myelitis oder einer aseptischen Meningitis mit Bewusstseinstörung und Krampfanfällen. Nach Absetzen der Therapie ist die neurologische Symptomatik nur bei einem Teil der Patienten regredient. Hohe kumulative Dosen (>30g) sollten vor allem bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz vermieden werden.[16]

Periphere Neuropathie bei Chemotherapie

Das Auftreten einer peripheren Neuropathie, insbesondere einer sensomotorischen Polyneuropathie, ist die häufigste neurologische Komplikation von Chemotherapien. Sie tritt bei verschiedenen Substanzen wie z.B. den platinbasierten Medikamenten, bei Medikamenten mit Hemmung der Mikrotubuliaktivität (Taxane, Vinca-Alkaloide) oder neueren Substanzen wie Thalidomid oder Bortezomib auf. Die Entwicklung einer peripheren Neuropathie hängt nicht nur von der angewendeten Substanz, sondern auch von anderen Faktoren ab. Risikofaktoren für das Auftreten einer Neuropathie sind die Höhe der Einzeldosis, die kumulative Dosis der angewendeten Substanz, bereits früher eingesetzte neurotoxische Medikamente, Alter und Vorerkrankungen wie Diabetes mellitus. Die prophylaktische Gabe von Vitamin E bei platinbasierter Therapie und andere neuroprotektive Strategien wurden und werden getestet. Eine enge klinische Überwachung der Patienten mit einfachen neurologischen Untersuchungen (Oberflächensensibilität, Vibrations- und Lagesinn, Reflexe) hilft, periphere Neuropathien früh zu erkennen und eine Chemotherapie ggf. entsprechend anzupassen, evtl. nach Sicherung einer Neuropathie durch eine elektrophysiologische Untersuchung.[17]

Blockade der Mikrotubuliaktivität

Taxane
Paclitaxel: Eine funktionell relevante Neuropathie tritt dosisabhängig auf: bei etwa einem Drittel der Patienten, die mit einer Dosis von 250mg/m2 alle drei Wochen behandelt wurden, aber nur bei etwa 7% bei Dosierungen von 175mg/m2.[18, 19] Die mittlere kumulative Paclitaxel-Dosis bis zum Beginn einer Neuropathie betrug in einer Phase-III-Studie 715mg/m2.[20]

Docetaxel: Funktionell relevante Neuropathien sind bei Docetaxel seltener und entstehen bei etwa 10% aller Patienten, vorzugsweise bei einer höheren Einzeldosis um 75mg/m2.19, 21 Die mittlere kumulative Dosis bis zum Auftreten der Neuropathie beträgt 371mg/m2.[20]

Vinca-Alkaloide
Vinca-Alkaloide entfalten ihre Wirkung ebenfalls über eine Hemmung der Mikrotubuliaktivität. Vincristin hat von den Medikamenten dieser Gruppe die grösste Neurotoxizität. Es wird in der Behandlung vieler Krebsformen eingesetzt und verursacht eine axonale, sensomotorische Neuropathie, die in unterschiedlicher Ausprägung bei nahezu allen Patienten auftritt. Solange die Neuropathie nur mild ist, z.B. dezente Gefühlsstörungen ohne Schmerzen, wird die Chemotherapie in der Regel fortgesetzt. Die kumulative Dosis bis zum Auftreten funktionell relevanter Neuropathien beträgt etwa 30–50mg. Vincristin kann auch eine autonome Neuropathie mit Obstipation, Miktionsstörungen und posturaler Hypotonie verursachen. Nach Absetzen von Vincristin bessern sich die Symptome oft teilweise und langsam.[22] Die Neurotoxizität ist bei den anderen Vinca-Alkaloiden (Vindesine, Vinblastine, Vinorelbine) weniger stark ausgeprägt.[23]

Platinbasierte Chemotherapie

Cisplatin
Die häufigsten Nebenwirkungen einer Cisplatintherapie sind axonale, überwiegend sensorische Polyneuropathien und Ototoxizität. Die Cisplatin-Neuropathie entsteht in der Regel bei kumulativen Dosen >300mg/m2.[24] Dosisreduktion oder Ersetzen durch das weniger neurotoxische Carboplatin stellen eventuell Alternativen zum Absetzen einer platinbasierten Therapie dar. Die Neuropathie kann sich noch Monate nach Absetzen des Cisplatins weiter verschlechtern.[25] In drei kleinen, placebokontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit einer prophylaktischen Vitamin-E-Gabe auf das Auftreten einer Cisplatin-induzierten Polyneuropathie untersucht. In allen wurde ein prophylaktischer Effekt der Vitamin-E-Gabe (400IE täglich) beobachtet.[26] Aufgrund der Sicherheit dieser Therapie erscheint es sinnvoll, Patienten, die voraussichtlich >300mg/m2 Cisplatin erhalten werden, prophylaktisch mit Vitamin E zu substituieren. Die Wirksamkeit des sogenannten Neuroprotektivums Amifostine wurde bisher nicht belegt.19

Ototoxizität ist die zweithäufigste neurologische Komplikation einer Cisplatin-Therapie. Sie entsteht durch Schädigung der cochleären Haarzellen. Insbesondere bei Kindern sollten regelmässig Hörtests durchgeführt werden, um die Entwicklung einer Hörstörung rechtzeitig zu erkennen und ggf. die Therapie anzupassen.[27]

Carboplatin
Die durch Carboplatin verursachte Neuropathie tritt in der Regel bei Dosen >800mg/m2 auf und ist weniger stark ausgeprägt als die durch Cisplatin induzierte Neuropathie. Bei sehr hohen Dosen von Carboplatin, wie z.B. in der hämatopoetischen Zelltransplantation eingesetzt, kann sich jedoch eine schwere Neuropathie entwickeln. Das Auftreten von Ototoxizität ist seltener.[27]

Oxaliplatin
Oxaliplatin wird in der Behandlung des metastasierten Kolonkarzinoms verwendet und kann zu einer eher mild ausgeprägten und nach Absetzen teils reversiblen Polyneuropathie führen. Ausserdem kann es wenige Stunden nach Oxaliplatin-Infusion zu einer akuten Toxizität mit ausgeprägten Parästhesien kommen. Gegebenenfalls führt der Metabolit der Substanz zu Chelaten mit ungebundenem Kalzium und Magnesium und dadurch zu einer peripheren Hyperexzitabilität.[28] Kalziumglukonat und Magnesiumsulfatinfusionen (jeweils 1g vor und nach der Chemotherapie) können wahrscheinlich sowohl die akute Hyperexzitabilität als auch die chronische Neuropathie vermindern, sind jedoch aktuell nicht Standard.[28]

Referenzen:

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Autoren: PD Dr. med. Michael Linnebank, PD Dr. med. Alexander Semmler, Klinik für Neurologie, Universitätsspital Zürich, E-Mail: michael.linnebank@usz.ch