Fachthema

Eosinophile Lungenerkrankungen

Jatros, 29.03.2011
Pneumologie

Eine Vermehrung der Eosinophilen (>500/µl Blut und/oder Gewebeeosinophilie) findet man, weltweit betrachtet, am häufigsten in Zusammenhang mit Allergien, Parasitosen und Medikamenteneinnahme (inkl. Phytopharmaka). An eine eosinophile Lungenerkrankung im Speziellen ist zu denken, wenn ein kompatibles Infiltrat in der Bildgebung sowie eine erhöhte periphere Eosinophilie oder eine gesicherte Gewebeeosinophilie (BAL, Biopsie) vorliegen. In Abhängigkeit von der Ursache und der Organmanifestation unterscheidet man verschiedenste Krankheitsbilder (Tab.). Zu den wenigen Gemeinsamkeiten dieser heterogenen Entitäten zählen periphere Infiltrate mit häufig wechselnder Lokalisation in der pulmonalen Bildgebung (typischerweise nicht segmental, lappenübergreifend, teils interstitielles Muster; Abb.).






Akute und chronische eosinophile Pneumonie

Das Löffler-Syndrom wurde ursprünglich als benigne, akute eosinophile Pneumonie beschrieben, die durch periphere Eosinophilie und wechselnde pulmonale Infiltrate mit nur geringer klinischer Ausprägung gekennzeichnet ist. Bei einigen Patienten kann dieses Syndrom als Folge eines Parasitenbefalls oder medikamentös induziert werden.

Die akute eosinophile Pneumonie (AEP) ist eine schwere akute febrile Erkrankung, die mit einer schweren Hypoxämie, beidseitigen ausgedehnten pulmonalen Infiltraten (überwiegend Milchglastrübung) und meist fehlender Bluteosinophilie einhergeht. Die Diagnosesicherung mittels BAL zeigt >25% Eosinophilie (meist >40%). In der Regel zeigt sich ein gutes Therapieansprechen auf hoch dosierte Kortikosteroide.

Die chronische eosinophile Pneumonie (CEP) beginnt meist schleichend mit systemischen Symptomen wie Fieber, Schüttelfrost, Nachtschweiß, Husten, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust. Die Thorax-Röntgenaufnahme zeigt häu­­­fig periphere (wandernde) Infiltrate. Etwa ein Drittel der Patienten hat außerdem ein Asthma bronchiale. Eine Bluteo­sinophilie liegt in 80% der Fälle vor, begleitet von einer ausgeprägten IgE-Erhöhung und in 50% auch einer p-ANCA-Positivität. Eine BAL mit >40% Eosinophilie sichert die Diagnose (Ausnahme: tropische Eosinophilie). Eine deutliche Besserung der Symptome und der Röntgenbefunde ist oft schon innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Glukokortikoidtherapie zu beobachten.

Churg-Strauss-Syndrom

Überlappend zur CEP sollte das Auf­treten von Allgemeinsymptomen und extrapulmonalen Beschwerden beim Asthmatiker an das Vorliegen eines Churg-Strauss-Syndroms (CSS) denken lassen, auch wenn das selten der Fall ist. Dieses komplexe Syndrom ist durch eine eosinophilenreiche und granulomatöse Entzündung des Respirationstraktes sowie eine nekrotisierende Vaskulitis der kleinen bis mittelgroßen Gefäße gekennzeichnet und läuft meist in drei Phasen ab. Die prodromale Phase tritt typischerweise bei jungen Erwachsenen mit einer ausgeprägten allergischen Entzündung im Bereich der oberen und unteren Luftwege auf. Die folgende scheinbare Besserung der Symptomatik geht mit der eosinophilen Phase einher: markante Bluteosinophilie, eosinophile Lungeninfiltrate und beispielsweise eosinophile Gastro­enteritis mit Durchfall und Schmerzen. In der Folge beginnt die vaskulitische Phase, die auch von Allgemeinsymp­to­men wie Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Leistungsabfall sowie subfebri­len Temperaturen gekennzeichnet ist. Neben rheumatischen Beschwerden (tran­sienten Poly­arthralgien, Myalgien und Synovitiden) kommt es häufig zu einer neurologi­schen Beteiligung, meist in Form einer schmerz­haften Mononeuritis multiplex oder einer diffusen Polyneuropathie. Die Hautbeteiligung präsentiert sich mit palpab­len Purpura, Petechien und kutanen Noduli. Besonders wichtig ist es, eine mögliche Herzbeteiligung auszuschließen, da diese die häufigste Todesursache darstellt.

Gemäß den ACR-Kriterien wird das CSS mit einer Sensitivität von 85% und einer Spezifität von 99,7% diagnostiziert, wenn vier oder mehr der folgenden sechs Kriterien erfüllt sind: Asthma, Eosinophilie >10% im Differenzialblutbild, Vorliegen einer Mononeuropathie oder Polyneuropathie, wechselnde pulmonale Infiltrate, Abnormalität der paranasalen Sinus, bioptischer Nachweis einer extravaskulären Eosinopilie. Im Gegensatz zu den anderen eosinophilen Lungenerkrankungen ist eine histologische Sicherung mit Biopsie anzustreben. Nur bei 14–75% der Patienten können p-ANCA nachgewiesen werden; diese sind weder ein Diagnosekriterium noch ein geeigneter Verlaufsmarker. Bei limitierter Organbeteiligung wird eine Induktionstherapie mit hoch dosierten Kortiko­steroiden durchgeführt, üblicherweise in der Dosis von 1mg/kg/d mit Dosis­reduktion über ein Jahr. Bei Steroid­refraktärität und multipler Organbeteiligung (Nierenbeteiligung mit Proteinurie >1g/d, Kreatinin >1,58mg/dl, Herzbe­teiligung, gastrointestinaler oder ZNS-Beteiligung) wird Kortison mit Cyclophosphamid kombiniert (bevorzugt in Form einer i.v. Stoßtherapie). In der Erhaltungstherapie werden niedrig dosiertes Kortison mit Azathioprin, Myco­phenolat-Mofetil, Methotrexat oder Cyclosporin eingesetzt. In Einzelberichten waren auch Biologika wie Anti-TNF-alpha-Antikörper, Anti-CD20-Antikörper, Anti-IgE-Antikörper und Anti-Interleukin-5-Antikörper wirksam, deren Stellenwert als „Rescue“-Therapie oder sogar als Induktionstherapie erst weiter untersucht werden muss.

Differentialdiagnose ABPA

Bei therapierefraktären allergischen Asth­matikern und Patienten mit zystischer Fibrose, insbesondere bei Bildgebung mit wechselnden Infiltraten und/oder Bronchiektasen, Abhusten von zähem Schleim oder bräunlichen Pfropfen, soll­te man an die Möglichkeit einer allergischen bronchopulmonalen Aspergillose (ABPA) denken (Häufigkeit bei Asthma 1–2%, bei CF 1–15%). Bei dieser Typ-I- und Typ-III-Hypersensi­tivitätsreaktion vorwiegend gegen Aspergillus fumigatus (Asp. f.) wachsen Pilzmyzele in mukösen Pfropfen in den Atemwegen von Asp.-f.-sensibilisierten Asthmatikern und Mukoviszidosepatien­ten. Die dadurch induzierten immunologisch-entzündlichen Vorgänge zerstören das Bronchialepithel, die bronchiale Submukosa und das umliegende Lungen­parenchym. Zu den Hauptdiagnosekri­terien zählen Asthma bronchiale, akute/transiente Lungeninfiltrate, Sofortreaktion im Hauttest auf Asp. f., erhöhtes Gesamt-IgE (>1.000ng/ml, bei CF >2.400ng/ml), zentrale Bronchiektasen und spezifisches IgE und IgG gegen Asp. f. Nebenkriterien sind Präzipitine gegen Asp. f., der Aspergillus-Nachweis im Sputum, Expektoration von braunen Sputumpfropfen und die Spätreaktion im Hauttest auf Asp. f. Als Frühform wird die sogenannte „seropositive ABPA“ diskutiert, die die immunologischen Kriterien erfüllt, jedoch ohne nachweisebare Bronchiektasen. Radiologisch finden sich neben den pathognomonischen zentralen Bronchiektasen flüchtige Lungeninfiltrate und unterschiedliche Darstellungen von mit Schleim gefüllten, erweiterten Bronchien („mucoid impaction“, Fingerhandschuh-Schatten, Zahnpasta-Schatten). Therapeutisch sind Kor­tikosteroide Mittel der Wahl: in einer Dosis von 0,5mg/kg/d mit Dosisreduktion über 3 bis 6 Monate. Umstritten, jedoch zunehmend häufig, ist die Pilz­eradikation mittels Antimykotika. In Einzelberichten wurden auch Erfolge nach Anwendung des Anti-IgE-Anti­körpers Omalizumab gezeigt.

Anderweitige Formen der Eosinophilie

Bei Reiserückkehrern mit pulmonaler Symptomatik und Eosinophilie muss man insbesondere an die Larvenmigration von Würmern denken. Bezüglich einer Übersicht über den Lebenszyklus der verschiedensten Wurmarten und der relevanten Diagnostik wird auf folgen­den Übersichtsartikel verwiesen: Erhardt und Buchard, Dt Ärztebl 2008; 105(46): 801–7. Besonders erwähnenswert ist das tropische eosinophile Asthma (tropische pulmonale Eosinophilie, Pseudotuber­kulose) – ein Erkrankungsbild mit Eosinophilie und Ausprägung von Asthma, miliaren Herden und Lungenfibrosierung –, welches durch Filarien verur­sacht werden kann, die nicht im Stuhl nachweisbar sind und eine immunologische Diagnostik erfordern.

Bei Verdacht auf eine eosinophile Lungenerkrankung lohnen sich auch eine genaue Medikamentenanamnese und ein Blick auf www.pneumotox.com. Medikamente können das Muster aller „idiopathischen“ eosinophilen Lungenerkrankun­gen induzieren, wie einfache, flüchtige pulmonale Infiltrate (Löffler-Syndrom), AEP, CEP, CSS, und selten einen isolier­ten eosinophilen Pleuraerguss bedingen. Insbesondere sind dies Nitrofurantoin, Captopril, Amiodaron, Phenytoin, Bleomycin, Methotrexat und jodhaltige KM. Bereits die einmalige Einnahme von Nitrofurantoin kann eine eosinophile Pneumonie induzieren, die sich zwei bis zehn Tage nach Therapiebeginn mit trockenem Husten, Fieber, Schüttelfrost und Atemnot manifestiert. Erwähnenswert ist auch, dass bei ACE-Hemmern neben dem häufigen ACE-Hemmer-Husten gelegentlich auch eosinophile Infiltrate, subakute interstitielle Pneumonien und Pleura-/Perikardergüsse gesehen werden. Die Behandlung medikamentös induzierter eosinophiler Lungenerkrankungen besteht primär in einem Ab­setzen der verursachenden Medikamente und, falls klinisch indiziert, der Gabe von Glukokortikoiden (insbesondere bei Nitrofurantoin und Bleomycin).

Nach Ausschluss parasitärer, allergischer oder anderer Formen der Eosinophilie ist bei persistierenden Eosinophilen über 1.500 pro µl Blut über 6 Monate mit Organbeteiligung ein sogenanntes hyper­eosinophiles Syndrom (HES) zu diagnos­tizieren. Man unterscheidet eine myeloproliferative Variante von einer lymphoproliferativen Variante. Bei Nachweis des Fusionsproteins FIP1L1-PDGFR alpha mit Tyrosinkinaseaktivität wird erfolgreich der Tyrosinkinasehemmer Imati­-nib eingesetzt. Des Weiteren besteht bei IL-5-Erhöhung die Option für eine Antikörpertherapie mit Mepolizumab (Anti-IL-5).

Conclusio

Eosinophile Lungenerkrankungen sind seltene, heterogene Erkrankungsbilder und aufgrund z.T. geringer klinischer Ausprägung wohl auch unterdiagnostiziert. Eine systematische Abklärung der bekannten Ursachen und das Wissen über die idiopathischen Formen führen zur korrekten Diagnosestellung.


Autorin:
ao. Univ.-Prof. Dr. Judith Löffler-Ragg
Medizinische Universität Innsbruck
Universitätsklinik für Innere Medizin I
Schwerpunkt Pneumologie/USPH Innsbruck
Leiter: ao. Univ.-Prof. Dr. Christian M. Kähler
Anichstraße 35, 6020 Innsbruck