Fachthema

Die unterschätzte Rolle der Nebenniere bei akuten und chronischen Erkrankungen

Leading Opinions, 29.03.2011
Diabetologie & Endokrinologie

Die doppelt angelegte Nebenniere ist ein lebensnotwendiges Organ. Seit der Erstbeschreibung der Nebenniereninsuffizienz durch Thomas Addison im Jahr 1855 sind die Erkenntnisse über die Funktion rasant und immens angewachsen, aber auch heute noch wird die Unterfunktion dieses Organes nicht immer zuverlässig diagnostiziert. Insbesondere wenn eine Nebenniereninsuffizienz im Rahmen von anderen offensichtlich im Vordergrund stehenden chronischen oder akuten Erkrankungen auftritt, wird diese oft verkannt. Im Falle einer Nebennierenkrise kann das lebensbedrohliche Folgen haben. Eine Nebenniereninsuffizienz kann primär durch eine Störung der Nebennieren selbst oder sekundär durch eine Störung des hypo­thalamohypophysären Systems hervorgerufen werden.


Nebenniere und Autoimmunität

In der westlichen Welt werden etwa 80% der Fälle von primären Nebennieren­insuffizienz durch Autoimmun­erkrankungen ver­ur­sacht. Die Autoimmunadrenalitis tritt dabei meist im Rahmen polyglandulä­rer Auto­immunsyndrome auf, wobei am häufigs­ten Autoimmunthyreopathien in Kombination mit der primären Nebenniereninsuffizienz auftreten. Weitere Autoimmunerkrankungen wie Diabetes mel­litus Typ 1, chronisch-atrophische Gastritis und primäre gonadale Insuffizienz treten dabei etwas seltener auf. Grundsätzlich sollte bei allen Autoimmunerkrankun­gen, insbesondere bei typischer Symptomatik, eine potenziell mögliche Nebennieren­insuffizienz mitgedacht werden.

Nebenniere und genetische Störungen

Genetische Störungen spielen in der Regulation des Hypothalamus-Hypophysen- Nebennierensystems eine wichtige Rolle. Auswirkungen können dabei an den Rezeptoren, an Trans­krip­tionsfaktoren, den Enzymen der Hormonsynthese und auch an den Target­zellen selbst auftreten.

Die bedeutsamste hereditäre Störung in Verbindung mit einer primären Nebennieren­insuffizienz ist das adrenogenitale Syndrom, wel­ches aufgrund von Enzymdefek­ten (in Abhängigkeit des jeweiligen betrof­fenen Enzyms der adrenalen Steroidsynthese) zu Hypokortisolismus, konsekutiver Hyperandrogenämie und auch Hypoaldosteronismus führt. Der Defekt der 21-Hydroxylase ist dabei am häufigsten. Die klassische Form mit Hypo-kortisolismus, Virilisierung und Salzverlust wird bald nach der Geburt auffällig. Bei der einfach virilisierenden Form ist die Aldosteronsynthese durch Restakti­vität des Enzyms erhalten und der Salzverlust bleibt aus.

Erkrankungen wie die Adrenoleukodystrophie und Adrenomyeloneuropathie gehen mit einer Nebenniereninsuffizienz in Kombination mit einer spastischen Paralyse einher, wobei die Nebenniereninsuffizienz auch isoliert in Erscheinung treten kann.

Polymorphismen der Gene von Trans­kriptionsfaktoren wie PROP1 (paired-like homeobox 1) oder HESX1 führen zur sekundären Nebenniereninsuffizienz im Rahmen eines Panhypopituitarismus.

Das bekannteste mit Adipositas in Verbindung stehende Syndrom, das Prader- Willi-Syndrom, ist in 60% der Fälle ebenfalls mit einer sekundären Nebennie­reninsuffizienz verbunden. Aus diesem Grund wird bei betroffenen Patienten in Stresssituationen wie bei akuter Erkrankung empfohlen, eine Hydrokortison­therapie durchzuführen, wenn eine Nebenniereninsuffizienz nicht sicher ausgeschlossen werden kann.

Nebennierenfunktion und andere Erkrankungen

Etwa 20% der Fälle von primärer Nebenniereninsuffizienz werden durch Tuber­kulose verursacht. In vielen Entwicklungs­ländern ist sie sogar die häufigste Ursache.

Eine tuberkulöse Adrenalitis und auch eine CMV-induzierte Adrenalitis stellen bei Patienten mit HIV-Infektion im Aids-Stadium eine schwere und oft nicht erkannte Komplikation dar.

Das Waterhouse-Friderichsen-Syndrom mit bilateraler adrenaler Hämorrhagie und damit verbundener akuter Neben­niereninsuffizienz ist eine seltene, aber gut bekannte lebensbedrohliche Komplikation einer Meningokokkensepsis. Diese schwere Komplikation einer bakteriellen verursachten Sepsis ist inzwischen auch bei Staphylokokken und anderen pathogenen Keimen beschrieben worden.

Auf eine primäre Nebenniereninsuffi­zienz mit Hyperkaliämie und Hyponatriämie aufmerksam zu werden, bereitet in der Regel keine Probleme. Schwieriger ist aber das Erkennen einer sekundären hypothalamisch-hypophysär bedingten Insuffizienz, die sich in bis zu 20% der Fälle durch eine isolierte Hyponatriämie äussern kann. Aufgrund des Kortisolmangels mit Hypotension kommt es zur in­adäquaten Ausschüttung von ADH und in der Folge zur Wasserretention durch Ansprechen der Barorezeptoren.

Eine wenig bekannte Ursache einer sekundär hypophysär bedingten Nebenniereninsuffuzienz stellt auch das Schädel-Hirn-Trauma dar. Hierbei kann sich die Hypophyseninsuffizienz auch erst nach Monaten oder Jahren einstellen.

Nebennierenfunktion unter Glukokortikoidtherapie und anderen Medikamenten

Die exogene chronische Applikation von Glukokortikoiden führt zur Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse. Ca. 1% der Gesamtbevöl­kerung erhält diese Therapie aufgrund rheumatischer, pulmologischer, neurologischer oder anderer immunologisch bedingter Erkrankungen.

Schwierig zu erkennen sind die Patienten, die Glukokortikoide nicht im Medikamentenplan ausgewiesen haben, diese aber in topischer Form als Salben oder Cremen anwenden oder aus orthopädi­scher Indikation im Rahmen einer intraartikulären Injektionstherapie erhalten. Die gemeinsame Einnahme von Glukokortikoiden mit Inhibitoren des Cytochrom-P450-Systems wie das Antimykotikum Itraconazol und das Antiarrhythmikum Diltiazem können zum verzö­ger­ten Abbau der Glukokortikoide und damit zur Verstärkung der adrenalen Suppression mit nachfolgender verzögerter Er­holung der Nebennierenfunktion führen. In diesem Zusammenhang ist auch das Trinken von Grapefruitsaft zu erwähnen, was von den Patienten in der Anamnese normalerweise nicht erwähnt wird.

Antimykotika weisen adrenostatische Effekte auf. Bei den neueren Substanzen wie Itraconazol, Fluconazol und Voriconazol ist das weniger ausgeprägt. Ketoconazol wird in Dosierungen bis 800mg tgl. auch zur vorübergehenden Therapie des Hyperkortisolismus eingesetzt, ist in Europa aber nicht überall erhältlich.

Das zur Narkoseeinleitung weit verbreitete Hypnotikum Etomidat hat ebenso adrenolytische Eigenschaften und kann bereits nach Einmalgabe eine Neben­niereninsuffizienz auslösen.





Nebenniere und Sepsis bzw. septischer Schock

Die Sepsis und insbesondere der septi­sche Schock können mit einer adrenalen Hypofunktion einhergehen. Als Ursache hierfür wird u.a. eine Wirkung der inflammatorischen Zytokine wie TNF-alpha durch Konkurrenz mit dem ACTH an dessen Rezeptor, eine Glukokortikoid-resistenz der Gewebe und auch eine gestörte Interaktion des adrenalen Kortex mit den chromaffinen Zellen der Medulla, Endothelzellen und den intra­adrenalen Immunzellen diskutiert. Weiters spielen offenbar ein durch gestörten Lipoproteinmetabolismus bedingter Subs­tratmangel für die Glukokortikoidsynthese, oxidativer Stress und ein verminderter adrenaler Blutfluss ebenso eine Rolle. Insgesamt sind die genauen Mechanismen aber noch nicht eindeutig geklärt.

Der generelle Einsatz von Hydrokortison in der Sepsis wird kontrovers diskutiert. In einer grossen Studie konnte gezeigt werden, dass die Hydrokortisongabe zur schnelleren Stabilisierung des septischen Schocks führte, das Überleben insgesamt aber nicht verbessern konnte.

Derzeit gilt die Empfehlung zum Einsatz von Hydrokortison in Dosierungen von 200–300mg pro Tag bei Patienten im septischen Schock mit fortbestehender Hypotension trotz ausreichender Volumensubstitution und Vasopressortherapie. Die klinische Erfahrung zeigt auch, dass sich bei Patienten im septischen Schock nach Hydrokortisoninfusion der Katecholaminbedarf deutlich verringern lässt.

Diagnostik der Nebenniereninsuffizienz

Die Nebenniereninsuffizienz wird mit dem ACTH-Test (Standardtest mit 250µg ACTH) diagnostiziert. Ein Anstieg des Kortisol auf 500nmol/l (18µg/dl) nach Applikation von 250µg ACTH mit Messung nach 30 und 60 Minuten zeigt eine normale Nebennierenfunktion an. Im Falle einer sekundären Nebenniereninsuffizienz ist in den meisten Fällen die adrenale Reaktion auf die ACTH-Stimulation ebenso gestört, was den ACTH-Test auch bei den sekundären Störungen sinnvoll macht. In den leider nicht seltenen Fällen einer latenten sekundären Insuffizienz kann hier aber eine normale Funktion vorgetäuscht werden. Der niedrig dosierte ACTH-Test mit 1µg ACTH hat sich in dieser Situation als Testverfahren bisher nicht durchsetzen können. Im Zweifelsfall bleibt nur die Durchführung des nicht ganz risikofreien Insulin-Hypoglykämie-Tests, bei dem die kontrollierte Hypoglykämie als stärkster Stressreiz des hypothalamohypophysären Systems genutzt wird.

Klinik der Nebenniereninsuffizienz

Typische klinische Zeichen, die an eine Nebenniereninsuffizienz denken lassen müssen, sind u.a. auffällig starke Müdigkeit und Erschöpfung, allgemeine Schwäche, Antriebslosigkeit, Unwohlsein, Übelkeit, Abdominalschmerzen, Hypotension und Somnolenz bis zum Koma.

Therapie der Nebenniereninsuffizienz

Die Substitution der Nebenniereninsuffizienz erfolgt meist mit Hydrokortison. Glukokortikoide wie Prednisolon oder andere Glukokortikoide in äquivalenter Dosierung sind ebenso möglich. Diese sind in der subtilen Dosisanpassung jedoch etwas schlechter zu handhaben. Patienten mit primärer Nebenniereninsuffizienz benötigen ca. 15–25mg Hydro­kortison pro Tag, aufgeteilt in 2 oder 3 Dosierungen, wobei der grösste Anteil am Morgen eingenommen wird. Bei sekundär hypophysär bedingter Insuffizienz liegt die Tagesdosis oft etwas niedriger bei 15–20mg Hydrokortison pro Tag. Bei primärer Nebenniereninsuffizienz erfolgt additiv die Gabe von 0,05–0,1mg Flu­dro­kortison pro Tag zum Mineralokortikoidersatz, was bei sekundär Insuffizienz aufgrund des funktionierenden Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems nicht erforderlich ist.

In der Nebennierenkrise (Addison-Krise) erfolgt unmittelbar eine intravenöse Hydrokortisonapplikation von100mg gefolgt von weiteren 100–200mg Hydrokortison über 24h, am besten über einen kontinuierlichen Perfusor. Die Dosis des Hydrokortisons wird im Verlauf schrittweise bis zur Erhaltungsdosis reduziert. Zu­sätzlich erfolgt eine grosszügige Volumensubstitution, in der Regel initial mit 0,9% NaCl-Lösung in Abhängigkeit von der kardialen Funktion.

Literatur:

Bornstein SR: Predisposing factors for adrenal insufficiancy. NEJM 2009; 360: 2328-2339

Neary N, Nieman L: Adrenal insufficiency – etiology, diagnosis and treatment. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2010; 17: 217-223

Arlt W: The approach to the adult with newly diagnosed adrenal insufficiancy. JCEM 2009; 94: 1059-1067

Sprung CL et al: Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. NEJM 2008; 358: 111-124



Autoren:
Dr. med. Matthias Gruber,
Univ.-Prof. Dr. med. Stefan R. Bornstein
Medizinische Klinik und Poliklinik III,
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
der Technischen Universität Dresden

Korrespondierender Autor:
Dr. med. Matthias Gruber
E-Mail: Matthias.Gruber@uniklinikum-dresden.de

Quelle: Vortrag im Rahmen der Frühjahrstagung der Schweizerischen Gesellschaft für Endokrinologie und Diabetologie, 2. Juli 2011, Zürich