Fachthema

Neues aus der onkologischen Pathologie von der ESGO

Jatros, 29.05.2011
Onkologie | Hämatologie

Auch aus dem Bereich der Pathologie wurde auf der diesjährigen ESGO-Tagung in Mailand eine Vielzahl an Daten geboten. Prim. Univ.-Prof. Dr. Sigurd Lax, Graz, hat diese Daten für uns im folgenden Bericht zusammengefasst.

Pathologie des Endometriumkarzinoms: klinisch relevante Neuigkeiten

Typ-I/II-Endometriumkarzinome: eine etablierte biologische Klassifikation
Die Klassifikation des Endometriumkarzinoms in zwei biologisch und klinisch unterschiedliche Subtypen geht ursprünglich auf die vor 30 Jahren publizierten Arbeiten von Jan Bokhman zurück und wurde in der Folge um molekulare Konzepte erweitert. Demzufolge weisen Typ-I-Karzinome einen Östrogenbezug auf, während Typ-II-Karzinome östrogenunabhängig entstehen. Typ-I-Karzinome treten typischerweise zwischen dem 55. und 65. Lebensjahr auf, sind mit einer Endometriumhyperplasie assoziiert und zeigen zum Zeitpunkt der Diagnose ein niedriges Tumorstadium und einen guten histopathologischen Differenzierungsgrad. Die Prognose ist mit einem 5-Jahres-Überleben von mehr als 90% ausgezeichnet, es finden sich selten Rezidive und Metastasen. Der histopathologische Prototyp ist das endometrioide Adenokarzinom, das zum überwiegenden Teil für Östrogen- und Progesteronrezeptoren positiv ist. Auch die muzinösen Adenokarzinome werden zur Typ-I-Gruppe gezählt.



Demgegenüber zeigen die Typ-II-Karzinome einen Altersgipfel um das 70. Lebensjahr. Sie entstehen auf dem Boden eines atrophen Endometriums aus einer flachen Vorstufe, die als intraepitheliales Karzinom (endometrial intraepithelial carcinoma, EIC) bezeichnet wird. Bei der Diagnosestellung sind mehr als 50% der Typ-II-Karzinome organüberschreitend. Rezidive und Metastasen sind häufig, die Prognose ist mit einem 5-Jahres-Überleben von etwa 50% ungünstig. Der histologische Prototyp ist das seröse Karzinom, ebenso wird das klarzellige Karzinom zu dieser Gruppe gezählt. Östrogen- und Progesteronrezeptoren sind meist schwach positiv oder insbesondere beim klarzelligen Karzinom negativ. Eine moderne klinisch-therapeutische Stratifizierung der Endometrium-karzinome trägt dieser Klassifikation Rechnung und positioniert die Typ-II-Karzinome sowie die möglicherweise aus dem Typ-I-Pathway entstandenen High-Grade-Karzinome in die Hochrisikogruppe, während Low-Grade-Typ-I-Karzinome je nach Stadium und Lymphangiose die Gruppen mit niedrigem bzw. intermediärem Risiko einnehmen.

Typ-I- und Typ-II-Karzinome unterscheiden sich durch ihre unterschiedliche molekulare Pathogenese. Während die Genese der Typ-I-Karzinome ähnlich den kolorektalen Adenokarzinomen einer Adenom-Karzinom-Sequenz folgt, zeigen die Typ-II-Karzinome eine sogenannte De-novo-Entstehung, wie dies unter anderem vom primär invasiven Harnblasenkarzinom bekannt ist. Wesentliche molekulare Veränderungen der Typ-I-Karzinome stellen eine Inaktivierung von PTEN (meistens in Form von Mutationen, aber auch Deletionen und Methylierung) dar sowie Mutationen von KRAS, Beta-Catenin und PIK-3CA.

Weitere häufige genetische Alterationen bei Typ-I-Karzinomen stellen Defekte des Mismatch-repair-Systems dar. Diese führen zur Mikrosatelliteninstabilität und sind entweder durch eine Methylierung des Gens MLH1 oder durch Mutationen der Gene MSH2, MLH1 oder MSH6 verursacht. Die Mikrosatelliteninstabilität ist durch eine hohe Frequenz von Mutationen in den repetitiven Sequenzen des Genoms (sogenannte Mikrosatelliten) charakterisiert. Dabei werden zusätzliche Basen in das repetitive Areal eingebaut. Mikrosatelliten kommen in nicht-kodierenden und in kodierenden Abschnitten von Genen vor. Wenn Mikrosatelliten, die in für das Funktionieren der Zelle wesentlichen Genen (z.B. Apoptosegene und den Zellzyklus regulierende Gene) lokalisiert sind, instabil werden und somit Mutationen aufweisen, kommt es genauso zu Störungen der Zellfunktion wie bei Mutationen an anderen Stellen dieser Gene.

Ein Teil der Typ-I-Karzinome zeigt dem angeführten Modell zufolge eine Progression in ein schlecht (niedrig) differenziertes (endometrioides) Karzinom, häufig assoziiert mit einer p53-Mutation. Demgegenüber stellen p53-Mutationen bei den Typ-II-Karzinomen frühe und sehr häufige genetische Veränderungen dar, die sich bereits in der Vorläuferläsion EIC finden. Daneben zeigen seröse Karzinome eine häufige Alteration von p16 sowie von IMP-3. Weiters zeigen insbesondere seröse Karzinome eine häufige E-Cadherin-Mutation sowie eine HER2/neu-Amplifikation. Klarzellige Karzinome unterscheiden sich von serösen Karzinomen durch eine geringe Häufigkeit von p53-Mutationen, eine größere Häufigkeit von PTEN-Inaktivierung.

Die molekularen Unterschiede zwischen endometrioiden, serösen und klarzelligen Karzinomen können differenzialdiagnostisch durch den Einsatz der Immunhistochemie in histomorphologisch schwierigen Fällen genutzt werden. Mitunter können sich Typ-I- und Typ-II-Karzinome histomorphologisch ähneln, weisen aber ein unterschiedliches immunhistochemisches Profil auf. Seröse und klarzellige Karzinome zeigen zwar einen ähnlich ungünstigen Verlauf, weisen aber klinische Unterschiede auf: Beispielsweise scheint die Prognose der klarzelligen Karzinome im Stadium I besser zu sein. Auch die Ausbreitung ist unterschiedlich: Während fortgeschrittene seröse Karzinome mit einer diffusen Peritonealkarzinose assoziiert sein können, tendieren klarzellige Karzinome eher zu extraabdominellen Organmetastasen.

Neben diesem strengen Paradigma gibt es natürlich auch Übergänge bzw. Unschärfen, die aber die grobe Linie des Konzeptes grundsätzlich nicht infrage stellen. Ein alternativer Pathway postuliert die Entstehung von Typ-II-Karzinomen, im Speziellen jene der serösen Karzinome durch entsprechende genetische Veränderungen, insbesondere p53-Mutationen aus endometrioiden (Typ I-)Karzinomen. Auf diesem Wege enstehen möglicherweise auch die dedifferenzierten Karzinome, die aus einem gut differenzierten (low grade) endometrioiden und einem undifferenzierten Tumoranteil bestehen. Die Prognose für diese Tumorgruppe ist ungünstiger als jene für niedrig differenzierte endometrioide Karzinome.

Das Unterscheiden von niedrig differenzierten endometrioiden Karzinomen und serösen Karzinomen kann mitunter schwierig sein, wobei immunhistochemisch seröse Karzinome vor allem eine diffuse p16-Expression, aber auch eine Positivität von IMP-3 sowie eine intakte PTEN-Expression aufweisen können. Eine kombinierte immunhistochemische Expression von p16 und p53 scheint bereits in der Kürettage signifikant für nicht endometrioide (Typ II-)Karzinome zu sprechen und hilft somit, Tumoren der Hochrisikogruppe zu erkennen. Allerdings kann die p16-Immunhistochemie auch in den meist hochdifferenzierten muzinösen Karzinomen, welche zur Low-Risk-Gruppe bzw. zu den Typ-I-Karzinomen zählen, deutlich positiv sein.

Ursprung des serösen Karzinoms in der Tubenschleimhaut – gemeinsame Entstehung der niedrig differenzierten serösen Karzinome des Beckens?

In den letzten fünf Jahren wurde die Erkenntnis gewonnen, dass möglicherweise die Tubenschleimhaut und weniger die Ovaroberfäche das Ursprungsgewebe für den Großteil der Ovarialkarzinome darstellt. Insbesondere konnte für die niedrig differenzierten serösen Adenokarzinome eine Entstehung aus flachen Läsionen der Tubenschleimhaut, die als seröse intraepitheliale Karzinome (serous tubal intraepithelial carcinoma, STIC) bezeichnet werden, nachgewiesen werden. Die STIC ähneln den EIC im Bereich des Endometriums. Die häufige Multifokalität seröser „Ovarialkarzinome“ scheint daher weniger durch einen sogenannten Feldeffekt als durch eine Aussaat aus der Tube bedingt zu sein. Der immunhistochemische Nachweis des Wilms-Tumor-1-Gens (WT-1) ist für die Bestimmung der Herkunft eines serösen Karzinoms zum Teil hilfreich. WT-1 findet sich in mehr als 80% der primär aus dem Bereich Tube/Ovar bzw. Peritoneum entspringenden serösen Karzinome, hingegen nur in weniger als 10% der primären serösen Karzinome des Endometriums.

Unterschiede im Genexpressionsprofil – Überlappung einzelner Pathways, mögliche neue therapeutische Targets

Eine Reihe von Genexpressionsstudien hat ebenfalls signifikante Unterschiede im Genexpressionsprofil endometrioider und seröser Adenokarzinome gezeigt. Ein wesentliches Ziel ist dabei das Auffinden wirksamer therapeutischer Targets, insbesondere für die Therapie der ungünstig verlaufenden Typ-II-Karzinome. Bis dato wurden noch keine effektiven Targets entdeckt, die auch Eingang in die Therapie gefunden hätten. Potenzielle therapeutische Targets werden dem PI3K/AKT-Pathway zugerechnet, insbesondere der Kinase PIK3CA, die in einer großen Anzahl von Endometriumkarzinomen mutiert ist. PIK3CA-Mutationen finden sich sowohl in Typ-I- als auch in Typ-II-Karzinomen und scheinen je nach befallenem Exon unterschiedliche Pathways in High-Grade-Karzinomen des Endometriums zu charakterisieren. Diese Pathways sind auch mit der Expression unterschiedlicher Gene charakterisiert. Genexpressionsanalysen und deren Analyse durch die Anwendung der modernen Bioinformatik haben außerdem zur Erkenntnis geführt, dass sich Überlappungen zwischen einzelnen Gruppen molekularpathologisch charakterisierter Endometriumkarzinome finden. Nichtsdestotrotz scheint sich die Tumorgenese bei den meisten Tumortypen auf die beiden Haupt-Pathways Typ I und Typ II zurückführen zu lassen.


Autor:
Prim. Univ.-Prof. Dr. Sigurd Lax
Institut für Pathologie des LKH Graz West
Lehrkrankenhaus der Medizinischen
Universität Graz
E-Mail: sigurd.lax@lkh-grazwest.at