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Fortschritte der radioonkologischen Bestrahlungsplanung von Glioblastomen

<p class="article-intro">Bei der Behandlung des Glioblastoms ist die Radiotherapie seit Langem ein integraler Bestandteil von multimodalen Behandlungskonzepten. Im vergangenen Jahrzehnt haben technologische Fortschritte in der radiotherapeutischen Behandlung und der Bildgebungstechnologie zu eindrucksvollen Verbesserungen der Qualität in der definitiven und adjuvanten Behandlung geführt. Dieser Übersichtsartikel beleuchtet die neuesten Entwicklungen in der Radioonkologie, unter anderem im Hinblick auf die Behandlung älterer Patienten und eine mögliche weitere Individualisierung der Bestrahlungsplanung und -applikation.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Radiotherapie ist neben Operation und Systemtherapie eine wichtige S&auml;ule in der Therapie des Glioblastoms.</li> <li>F&uuml;r Patienten in reduziertem AZ/hohem Alter sind k&uuml;rzere Therapieschemata mit &auml;quivalenter Effektivit&auml;t m&ouml;glich.</li> <li>K&uuml;nstliche Intelligenz kann zur automatisierten Segmentierung und Zielvolumendefinition angewendet werden.</li> <li>Es gibt vielversprechende neue Therapiem&ouml;glichkeiten durch adaptive Strahlentherapie am Hybrid MRI Linac.</li> </ul> </div> <p>Die neuesten bildgebenden Verfahren erm&ouml;glichen eine genauere und pr&auml;zisere Abgrenzung der zu bestrahlenden Tumorvolumina. Dies erm&ouml;glicht insbesondere eine bessere Schonung von gesunden Gewebestrukturen, wird aber auch in Zukunft ein zentrales Element in der sogenannten adaptiven Strahlentherapie darstellen. Laufende pr&auml;klinische und klinische Studien untersuchen die Kombination von Immuntherapie mit Radiotherapie und der immer b&auml;ufigere Nachweis von Krebsstammzellnischen in der subventrikul&auml;ren Zone k&ouml;nnte ein Ziel f&uuml;r lokale Therapien darstellen. Die st&auml;ndige Entwicklung an vielen Fronten hat zu moderat verbesserten Ergebnissen bei gleichzeitiger Reduktion der Toxizit&auml;t gef&uuml;hrt.</p> <h2>Behandlungsplanung</h2> <p>Bei der Erstellung eines Radiotherapieplans f&uuml;r Glioblastome (GBM) basieren die zu bestrahlenden Volumina auf dem urspr&uuml;nglichen Tumorvolumen (GTV), welches die OP-H&ouml;hle und etwaig verbliebenen Resttumor auf Basis einer postoperativen Kontrastmittel-MRT umfasst. Dieses GTV wird erg&auml;nzt um einen Sicherheitssaum, der die potenzielle mikroskopische Tumorausbreitung erfassen soll und formt dann das klinische Zielvolumen (CTV). Die ESTRO-ACROP-Guideline empfiehlt derzeit einen CTV-Sicherheitssaum von 2 cm.<sup>1</sup> &laquo;Patterns of failure&raquo;-Studien auf Basis dieser Zielvolumendefinition haben gezeigt, dass 80&ndash;90 % der Rezidive innerhalb von 2&ndash;3 cm um die OP-H&ouml;hle auftreten, was die Entwicklung des oben beschriebenen konventionellen Behandlungsvolumen gepr&auml;gt hat. Seit der wegweisenden EORTC 22981/26981-Studie haben sich die Empfehlungen zur Zielvolumendefinition jedoch nicht wesentlich gewandelt.<sup>2</sup> Diese gleichm&auml;ssige Erweiterung des Zielvolumens durch einen starren Saum wird zunehmend kritisch bewertet, da sie neuere Erkenntnisse zur Darstellung der Ausbreitung des Glioblastoms unber&uuml;cksichtigt l&auml;sst.<br /> Durch Einbeziehung von Informationen neuer Bildgebungsmodalit&auml;ten wie Aminos&auml;ure- PET und multiparametrischer MRI k&ouml;nnen sogenannte biologische Zielvolumina generiert werden, welche die individuelle Tumorausbreitung noch besser ber&uuml;cksichtigen und es erlauben, Sicherheitss&auml;ume f&uuml;r das CTV zu reduzieren. Dadurch ist es m&ouml;glich, die zu bestrahlenden Zielvolumina zu verkleinern und doch die Bereiche, in denen Rezidive auftreten, ausreichend abzudecken.<sup>3</sup><br /> Aufgrund dieser Erkenntnisse k&ouml;nnen nun auch Methoden der k&uuml;nstlichen Intelligenz angewendet werden, mit dem Ziel, eine automatisierte und standardisierte Zielvolumendefinition zu entwickeln, welche die Informationen aus der multiparametrischen Bildgebung optimal ber&uuml;cksichtigt. Erste Arbeiten, in welchen Deep-Learning-basierte Algorithmen angewendet werden, sind vielversprechend, m&uuml;ssen jedoch in klinischen Studien validiert werden.<sup>4</sup><br /> Bereits im Routineeinsatz befindet sich die automatisierte Segmentierung der Risikoorgane im Zentralnervensystem, wie z. B. des Hirnstamms oder der Sehnerven.<sup>5</sup><br /> Die Methoden der automatisierten Bestrahlungsplanung sind Voraussetzung f&uuml;r den Paradigmenwechsel, der sich gerade in der Radio-Onkologie abspielt: Die sogenannte adaptive Strahlentherapie &ndash; die tagesaktuelle Modifikation des urspr&uuml;nglich geplanten Zielvolumens, w&auml;hrend der Patient auf dem Behandlungstisch liegt &ndash; erlaubt es nun, w&auml;hrend einer Behandlung auftretende anatomische und mit der zuk&uuml;nftigen Bildgebung auch biologische Ver&auml;nderungen zu detektieren und sofort in einen optimierten Bestrahlungsplan umzusetzen (Abb. 1).<br /> Die neueste technologische Entwicklung, die diesem Konzept am weitesten fortgeschritten Rechnung tr&auml;gt, ist der sogenannte MR-Linearbeschleuniger, ein Hybridger&auml;t aus Linearbeschleuniger und integriertem MRI, welches Real-time-Bildgebung auch w&auml;hrend einer laufenden Strahlentherapie erlaubt. Erste Untersuchungen zur adaptiven Strahlentherapie beim Glioblastom versuchen durch t&auml;gliche MR-Bildgebung volumetrische Ver&auml;nderungen w&auml;hrend der 6-w&ouml;chigen Radiotherapie (RT) zu detektieren und mittels einer adaptiven Planung (&laquo;plan of the day&raquo;) zu ber&uuml;cksichtigen.<sup>6</sup><br /> Die Entwicklung befindet sich gerade in den Anf&auml;ngen. Es ist aber davon auszugehen, dass diese Technologie die Radio-Onkologie nachhaltig pr&auml;gen wird.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Leading Opinions_Onko_2003_Weblinks_lo_onko_2003_s16_abb1_andraschke.jpg" alt="" width="550" height="154" /></p> <h2>Bestrahlung von &auml;lteren Patienten</h2> <p>Der wichtigste Prognosefaktor bei GBM ist weiterhin das Alter, gefolgt vom ECOG-Status und den molekularen Eigenschaften.<sup>7</sup> Angesichts der allgemein schlechteren Prognose &auml;lterer Menschen mit GBM haben zus&auml;tzliche Studien die Rolle k&uuml;rzerer RT-Abl&auml;ufe und ihre Gleichwertigkeit mit der Standardfraktionierung (6-w&ouml;chige Bestrahlung in t&auml;glichen Fraktionen von 1,8 Gy) untersucht. K&uuml;rzere RT-Abl&auml;ufe, auch Hypofraktionierung genannt, f&uuml;hren zu einer h&ouml;heren Tagesdosis (&gt;2,5 Gy pro Fraktion), was zu einer k&uuml;rzeren Gesamtbehandlungsdauer f&uuml;hrt. Die erste randomisierte Studie, in der die Wirksamkeit eines verk&uuml;rzten RT-Verlaufs bei &auml;lteren Patienten untersucht wurde, zeigte keinen Unterschied im &Uuml;berleben zwischen 6-w&ouml;chigen und 3-w&ouml;chigen RT-Verl&auml;ufen.<sup>8</sup> In der kanadischen Studie wurden Patienten im Alter von &ge;60 Jahren mit einem Karnofsky Performance Score (KPS) von mindestens 50 Jahren eingeschlossen und auf standardm&auml;ssige adjuvante RT (60 Gy in 30 Fraktionen &uuml;ber 6 Wochen) oder hypofraktionierte RT (40 Gy in 15 Fraktionen &uuml;ber 3 Wochen) umgestellt. Die Autoren der Studie kamen zu dem Schluss, dass die unterschiedliche Fraktionierung keinen signifikanten Unterschied im Gesamt&uuml;berleben, 6-Monats-&Uuml;berleben oder der Lebensqualit&auml;t zwischen Standard-RT und einem 3-w&ouml;chigen hypofraktionierten Verlauf zeigten, was darauf hinweist, dass hypofraktionierte RT eine sinnvolle Behandlungsoption f&uuml;r &auml;ltere Patienten mit GBM ist.<br /> Das mediane &Uuml;berleben &auml;lterer GBM-Patienten betr&auml;gt mit RT allein ca. 8 Monate.<sup>12</sup> Da die Vertr&auml;glichkeit der Kombination RT und Temozolomid (TMZ) bei &auml;lteren Menschen offenbar verringert ist, hat die Deutsche Arbeitsgruppe f&uuml;r Neuroonkologie (NOA) eine randomisierte Phase-3-Studie (NOA-08) durchgef&uuml;hrt, in der untersucht wurde, ob TMZ allein den Standard mit Radiochemotherapie bei Patienten &uuml;ber 65 Jahre und einem KPS von 60 oder mehr ersetzen kann.<sup>9</sup> Diese Studie umfasste 412 randomisierte Patienten nach Resektion oder Biopsie auf TMZ oder RT allein. Die Ergebnisse unterst&uuml;tzten die Verwendung von TMZ als Alternative zu RT bei bestimmten &auml;lteren Patienten &ndash; eine signifikante Toxizit&auml;t wurde jedoch nur im TMZ-Arm beobachtet. In der nordischen Studie wurden 291 &auml;ltere GBM-Patienten (&ge;60 Jahre) nach Resektion zwischen einer adjuvanten Behandlung mit TMZ allein oder hypofraktionierter RT (34 Gy in 10 Fraktionen &uuml;ber 2 Wochen oder Standard-RT &uuml;ber 6 Wochen randomisiert.<sup>10</sup> Im Vergleich zur Standard-RT zeigte sich mit TMZ eine statistisch signifikante Zunahme des medianen Gesamt&uuml;berlebens (8,3 vs. 6,0 Monate; p=0,01), nicht jedoch mit hypofraktionierter RT (7,5 Monate; p=0,24). Bei Patienten, die TMZ oder hypofraktionierte RT erhielten, war das Gesamt&uuml;berleben jedoch nicht signifikant unterschiedlich (8,4 vs. 7,4 Monate; p=0,12). Die Grenzanalyse f&uuml;r Patienten &uuml;ber 70 Jahre zeigte ein l&auml;ngeres &Uuml;berleben im TMZ-Arm und im hypofraktionierten RT-Arm im Vergleich zum Standard-RT-Arm (HR f&uuml;r TMZ gegen&uuml;ber Standard-RT: 0,35; p&lt;0,0001; HR f&uuml;r hypofraktionierte gegen&uuml;ber Standard-RT: 0,59; p=0,02). &Auml;hnlich wie in der deutschen Studie hatten Patienten mit MGMT-Promotormethylierung, die mit TMZ behandelt wurden, ein l&auml;ngeres &Uuml;berleben als solche ohne (9,7 vs. 6,8 Monate; p=0,02). Der Methylierungsstatus des MGMT-Promotors hatte jedoch keinen Einfluss auf das &Uuml;berleben bei Patienten, die mit RT behandelt wurden. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass bei &auml;lteren Patienten (&gt;70 Jahre) die Standard-RT entweder durch TMZ oder hypofraktionierte RT ersetzt wird und der Methylierungsstatus des MGMT-Promotors n&uuml;tzlich sein kann, um den Nutzen von TMZ vorherzusagen.<br /> Im Jahr 2015 ver&ouml;ffentlichte die Internationale Atomenergiebeh&ouml;rde Ergebnisse einer randomisierten Phase-III-Studie mit RT bei &auml;lteren oder multimorbiden Patienten, die in zwei Regimen mit hypofraktionierter RT randomisiert wurden: 40 Gy in 15 Fraktionen &uuml;ber 3 Wochen gegen&uuml;ber 25 Gy in 5 Fraktionen &uuml;ber 1 Woche.<sup>11</sup> Der einw&ouml;chige RT-Verlauf war mit einer mittleren Gesamt&uuml;berlebenszeit von 7,9 gegen&uuml;ber 6,4 Monaten (p=0,716) dem dreiw&ouml;chigen RT-Verlauf nicht unterlegen, sodass kein Unterschied zwischen beiden RT-Schemata gezeigt werden konnte. Trotz dieser signifikanten Verk&uuml;rzung der Behandlungsdauer gab es keine akute Toxizit&auml;t des Grades &ge;3, und die mittleren Dosen von Kortikosteroiden unterschieden sich weder zu Studienbeginn noch 1 oder 3 Monate nach der Behandlung. Dieser bietet eventuell die M&ouml;glichkeit, bei dieser Patientenpopulation das Verh&auml;ltnis von &Uuml;berleben zur Behandlungszeit zu verbessern, wie die Autoren argumentieren, und es zeigte sich ein Vorteil bei der Kosten-Nutzen-Analyse.<br /> Die GBM-Studie f&uuml;r &auml;ltere Patienten der NCIC CTG CE.6/EORTC 26062-22061/Trans-Tasman Radiation Oncology Group 08.02 war eine prospektive Phase-III-Studie, in welcher der Nutzen einer hypofraktionierten RT mit 40 Gy in 15 Fraktionen &uuml;ber einen Zeitraum von 3 Wochen mit oder ohne gleichzeitige Temozolomid und Adjuvans-Temozolomid-Gabe bewertet wurde. Diese Studie war auf Patienten &ge;65 Jahre mit gutem Leistungsstatus beschr&auml;nkt, die randomisiert auf hypofraktionierte RT (40 Gy in 15 Fraktionen) mit oder ohne 3 Wochen begleitende TMZ plus monatlicher adjuvanter TMZ bis zum Fortschreiten oder Abschluss von 12 Zyklen eingestellt waren. Die Endergebnisse zeigten, dass RT mit begleitender und adjuvanter TMZ das mediane Gesamt&uuml;berleben (9,3 vs. 7,6 Monate; p &lt;0,0001) und das mediane progressionsfreie &Uuml;berleben (5,3 vs. 3,9 Monate; p &lt;0,0001) gegen&uuml;ber RT allein signifikant verl&auml;ngerte. Das Gesamt&uuml;berleben war bei Patienten mit MGMT-Promotormethylierung, die RT und TMZ erhielten, fast doppelt so lang wie unter RT allein (13,5 vs. 7,7 Monate; p=0,0001). Bei Patienten mit nicht methyliertem MGMT, die RT + TMZ &uuml;ber RT allein erhielten, zeigte sich ein Trend zur Verl&auml;ngerung des &Uuml;berlebens (10,0 vs. 7,9 Monate; p=0,055). Die Lebensqualit&auml;tanalyse zeigte keinen Unterschied in der physischen, kognitiven, emotionalen oder sozialen Funktionsweise zwischen den beiden Gruppen. Im experimentellen Arm, der gleichzeitige und adjuvante TMZ erhielt, traten, wie erwartet, Nebenwirkungen wie &Uuml;belkeit, Erbrechen und Verstopfung verst&auml;rkt auf. Die Zugabe von TMZ zu hypofraktionierter RT wurde mit &uuml;ber 97 % der Patienten, die das 3-w&ouml;chige Regime der Radiochemotherapie abgeschlossen hatten, gut toleriert (Abb. 2).<sup>12</sup> Basierend auf diesen Ergebnissen kann auch bei &auml;lteren Patienten mit GBM die Zugabe von begleitendem und adjuvantem TMZ zu einem dreiw&ouml;chigen RT-Kurs erwogen werden.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Leading Opinions_Onko_2003_Weblinks_lo_onko_2003_s17_abb2_andraschke_kor.jpg" alt="" width="575" height="469" /></p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Niyazi M et al. 2016. ESTRO-ACROP Guideline &raquo;Target Delineation of Glioblastomas&rdquo;. Radiother Oncol 2016; 118(1): 35-42 <strong>2</strong> Stupp R et al.: Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352(10): 987-96 <strong>3</strong> Lundemann M et al.: Patterns of failure for patients with glioblastoma following O-(2-[18F] fluoroethyl)-L-tyrosine PET- and MRI-guided radiotherapy. Radiother Oncol 2017; 122(3): 380-6 <strong>4</strong> Peeken JC et al.: Deep learning derived tumor infiltration maps for personalized target definition in glioblastoma radiotherapy. Radiother Oncol 2019; 138: 166-72 <strong>5</strong> Ruefenacht E et al.: Organs at risk delineation for brain tumor radiation planning in patients with glioblastoma using deep learning. Int J Radiat Oncol 2019; 105(1): suppl E718-9 <strong>6</strong> Ruschin ME et al.: Preliminary investigation of adaptive glioblastoma radiation therapy using the integrated high-field MRI-LINAC. Int J Radiat Oncol 2017, 88(2): suppl E717 <strong>7</strong> Curran WJ Jr et al.: Recursive partitioning analysis of prognostic factors in three radiation therapy oncology group malignant glioma trials. J Natl Cancer Inst 1993; 85(9): 704-10 <strong>8</strong> Roa W et al.: Abbreviated course of radiation therapy in older patients with glioblastoma multiforme: a prospective randomized clinical trial. J Clin Oncol 2004; 22(9): 1583-8 <strong>9</strong> Wick W et al.: Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13 (7): 707&ndash;15 <strong>10</strong> Malmstr&ouml;m A et al.: Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13(9): 916-26 <strong>11</strong> Roa W et al.: International Atomic Energy Agency randomized phase III study of radiation therapy in elderly and/or frail patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2015; 33(35): 4145-50 <strong>12</strong> Perry JR et al.: Short-course radiation plus temozolomide in elderly patients with glioblastoma. N Engl J Med 2017; 376 (11): 1027-37</p> </div> </p>
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