Thema

Einführung und Grundlagen der Pharmakogenetik

Medikamente könnten gezielter dosiert werden

Jatros, 21.05.2020

Bericht:
Dr. Gabriele Senti
Quelle:
Jahrestagung der ÖGPP, 24.–27. April 2019, Gmunden

Psychiatrie

Die Pharmakogenetik hilft beim Finden des richtigen Wirkstoffs in der richtigen Dosierung für einen bestimmten Patienten. Voraussetzung ist eine fundierte genetische Analytik, die verlässlich genug ist, um darauf eine Therapie aufzubauen.

Der pharmakogenetische Phänotyp gibt Auskunft darüber, wie gut ein Patient ein bestimmtes Medikament verstoffwechselt. Der Patient wird bei der Bestimmung des Phänotyps bezogen auf ein spezifisches Enzym im CYP-Abbauweg dieses Wirkstoffs in unterschiedliche Klassen von „metabolizern“ eingeteilt: „poor“, „intermediate“, „normal“ oder „rapid“ (Abb. 1). Basis dafür sind Polymorphismen in den CYP-Genen. Patienten, bei denen das Medikament schlecht abgebaut wird schießt der Wirkspiegel über das therapeutische Fenster hinaus. Es besteht das Risiko für Nebenwirkungen. Patienten der Gruppe „rapid metabolizer“ bauen Wirkstoffe zu rasch ab, Wirkstoffspiegel fallen schnell in den subtherapeutischen Bereich.
Sowohl Überdosierung als auch subtherapeutische Wirkspiegel führen zu unzufriedenen, nicht adhärenten Patienten und zu hohen Kosten. „In Österreich belaufen sich die Kosten für die Behandlung von Arzneimittelnebenwirkungen auf 900 Millionen Euro pro Jahr. Circa zwei Drittel könnten durch pharmakogenetische Analysen eingespart werden“, erklärte Prof. Dr. Markus Paulmichl, Paracelsus Medizinische Privatuniversität in Salzburg.

Phänotypkonversion

Zusätzlich zum pharmakogenetischen Phänotyp gilt es, auf Medikamenteninteraktionen zu achten. Hemmt Medikament A oder ein Metabolit davon den Abbau von Medikament B, kann es zu einer Phänotypkonversion von „normal“ zu „intermediate metabolizer“ kommen. Eine Dosisanpassung von B ist hier nötig.
In anderen Fällen kann eine inhibierende Medikamenteninteraktion einen „ultra rapid metabolizer“ in einen normalen Phänotyp konvertieren und eine üblicherweise empfohlene höhere Dosierung bei Komedikation relativieren. „Über Medikamenteninteraktionen Bescheid zu wissen, ohne über den pharmakogenetischen Phänotyp des Patienten informiert zu sein, ist nur die halbe Miete“, so Paulmichl.

Vorsicht bei der Medikation der Depression

Antidepressiva können prinzipiell in drei Klassen eingeteilt werden: jene, die primär über CYP2C19 abgebaut werden oder über CYP2D6, einige über beide Wege. „Daran sieht man schon, dass man bei der gleichzeitigen Gabe von 2D6-Hemmern, wie es viele Protonenpumpeninhibitoren sind, aufpassen muss. Auch bei Rauchern ist Vorsicht geboten. Rauchen überaktiviert den CYP1A2-Abbauweg, über den beispielsweise Duloxetin verstoffwechselt wird. Auch hier ist eine Dosisanpassung nötig“, warnt Paulmichl.
Für einen Teil der Antidepressiva wurde von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) eine Liste erstellt, für welche Wirkstoffe eine pharmakogenetische Analyse empfohlen wird und welche Enzyme dabei untersucht werden sollten. Liegt das Ergebnis vor, kann man anhand konkreter Empfehlungen die Dosierung adaptieren. Grundsätzlich gilt: „Normal metabolizer“ erhalten die Standarddosierung, für „intermediate metabolizer“ wird die Dosis angepasst, für „poor“ und „ultra-rapid metabolizer“ sollte zu alternativen Medikationen gewechselt werden.

Welche Standards gelten?

„Mit einer guten, in die Tiefe gehenden Analytik kann der Phänotyp zwischen 80 und 100% vorausgesagt werden. Das ist eine sehr gute Grundlage für eine therapeutische Entscheidung“, so Paulmichl. „Es gibt aber auch Tests am Markt, die sagen den Phänotyp nur mit 30- bis 40%iger Wahrscheinlichkeit voraus. Darauf kann man eigentlich keine sinnvolle Therapie aufbauen.“ Zur Vereinheitlichung pharmakogenetischer Tests erstellte ein Expertenteam, dem auch Paulmichl angehörte, im Auftrag der EMA eine Richtlinie.1 In einer Übersichtsarbeit sind die Richtlinien zusammengefasst.2 Die „guideline for good pharmacogenomic practice“ trat im September 2018 in Kraft und beschreibt, wie pharmakogenetische Analysen durchzuführen sind, um eine möglichst hohe Treffergenauigkeit zu gewährleisten. „Für CYP2D6 kennt man mehr als 170 Mutationen. In manchen Labors werden nur die häufigsten drei oder vier getestet – da ist die Treffgenauigkeit gering. Die Guidelines empfehlen die Bestimmung aller Mutationen. Nur so erhält man ein aussagekräftiges Ergebnis“, erklärte Paulmichl.

Literatur: