Thromboembolien bei Keimzelltumorpatienten – ein unterschätztes Risiko?!

Jatros

Autor:

Priv.-Doz. Dr. Christoph Seidel

II. Medizinische Klinik & Poliklinik Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Autor:

Dr. Christoph Oing

II. Medizinische Klinik & Poliklinik Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf E-Mail: c.oing@uke.de

05.03.2020

Keimzelltumorpatienten sind einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien ausgesetzt. Relevante Risikofaktoren sind neben der Durchführung einer Cisplatinbasierten Chemotherapie insbesondere eine ausgeprägte retroperitoneale Lymphadenopathie und generell eine fortgeschrittene metastasierte Erkrankung. Nutzen, optimale Dauer und Modalität einer Thromboseprophylaxe sind jedoch bislang nur unzureichend definiert. <hr /> Seit Einführung Cisplatin-basierter Kombinationschemotherapien haben sich die Heilungsaussichten für Hodentumorpatienten eindrucksvoll verbessert. So können >80 % der Patienten in metastasierten Stadien und nahezu 100 % im lokalisierten Stadium geheilt werden.1 Angesichts dieser Erfolgsaussichten und des generell jungen Erkrankungsalters kommt der Minimierung therapieassoziierter Morbidität und Mortalität essenzielle Bedeutung zu.2 Thromboembolische Komplikationen sind eine gefürchtete Nebenwirkung Cisplatin-basierter Chemotherapie, 3 aber auch ungeachtet der Therapie scheint das Thromboembolierisiko bei Hodentumorpatienten gegenüber dem bei anderen Tumorentitäten erhöht zu sein.4 Dieser Übersichtsartikel fasst, basierend auf einer selektiven Datenbankrecherche der MEDLINE-Datenbank, die verfügbare Literatur zur Epidemiologie, zu Risikofaktoren und möglichen Präventionsmaßnahmen gegen Thromboembolien bei Keimzelltumoren des Hodens zusammen. <h2>Epidemiologie</h2> Thromboembolien entstehen vorwiegend in der venösen Blutstrombahn als tiefe Beinvenenthrombosen (TBVT) und bergen das Risiko von Lungenarterienembolien (LAE). Die selteneren arteriellen Thromboembolien hingegen manifestieren sich i.d.R. als ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt oder sonstiger Verschluss mit konsekutiver Minderperfusion des versorgten Areals oder Organs. Generell erhöhen maligne Tumorerkrankungen das Risiko für Thrombosen und Thromboembolien um das 3–4-Fache gegenüber einer gesunden Vergleichspopulation. 5, 6 Die stärkste Assoziation mit dem Auftreten von Thromboembolien haben Pankreas- und Magenkarzinome.7 Zusätzlich sind patientenbezogene Aspekte (z.B. Alter, Body-Mass-Index [BMI], Allgemeinzustand und Komorbiditäten) und die therapeutischen Maßnahmen (inkl. Hospitalisierung) bei der Risikobeurteilung zu berücksichtigen.6 Dabei ist insbesondere die Applikation von Cisplatin mit einem relevanten Risiko venöser und arterieller Thrombosen assoziiert.3, 8, 9 In einer retrospektiven Auswertung von 932 Tumorpatienten, die mit einer Cisplatin- basierten Chemotherapie behandelt wurden, traten bei 18 % der Patienten thrombotische Komplikationen auf: 50 % alleinige TBVT, 25 % isolierte LAE, 14 % TBVT plus LAE und 11 % arterielle embolische Ereignisse. Die Mehrheit der Ereignisse trat zu Beginn der Chemotherapie bis ca. 4 Wochen nach deren Ende auf.3 Zu ähnlichen Ergebnissen kommt eine retrospektive Auswertung von knapp 1000 Keimzelltumorpatienten. Über alle Stadien der Erkrankung hinweg betrug die Thromboembolieinzidenz ca. 5 % , mit 24 % TBVT, 59 % LAE, 15 % TBVT plus LAE und 1 % viszeralen Venenverschlüssen. Interessanterweise waren knapp ein Drittel der Ereignisse Zufallsbefunde, sodass die Dunkelziffer möglicherweise noch höher liegt.10 In beiden Studien wurde die Thromboembolie-assoziierte Mortalität mit 3 % angegeben. In einer vergleichenden Analyse von 100 Keimzelltumorpatienten und 100 Nichtkeimzelltumorpatienten, die Cisplatin- basiert behandelt wurden, zeigte sich eine deutlich höhere Thromboembolierate für Keimzelltumorpatienten mit 19 % versus 6 % (relatives Risiko 3,4-fach erhöht).4 <h2>Risikofaktoren</h2> Um das Risiko für thromboembolische Ereignisse besser abschätzen zu können wurden zahlreiche Patientenkollektive von Tumorpatienten untersucht und verschiedene Risikofaktoren identifiziert. Tabelle 1 gibt einen Überblick über die verschiedenen identifizierten Risikofaktoren. Es gilt zu beachten, dass die ausgewerteten Kollektive sehr heterogen sind, unterschiedliche Variablen evaluiert und mitunter widersprüchliche Ergebnisse berichtet wurden. Es besteht eine positive Korrelation zwischen Thromboembolierisiko und Erkrankungsstadium (Union International contre le Cancer [UICC], IA/B [1–2 % ], <IS/IIA/B [6 % ],10 Im Rahmen einer erst kürzlich erschienenen Analyse von 1135 Patienten mit metastasierter Keimzelltumorerkrankung wurde ein retroperitonealer Tumordurchmesser von bereits >3,5cm als hochsignifikanter Risikofaktor venöser Thromboembolien identifiziert.10 Bei metastasierter Erkrankung im Stadium ≥IIC sind zudem das Vorliegen einer intermediären oder ungünstigen IGCCCG(&bdquo;International Germ Cell Collaborative Group“)-Risikokategorie und auch eine Erhöhung der Laktatdehydrogenase (LDH) als Ausdruck größerer Tumormassen mit einer erhöhten thromboembolischen Komplikationsrate assoziiert.4, 10 Angesichts der Volumen-intensiven Chemotherapie werden Cisplatin-basierte Kombinationschemotherapien häufig über zentralvenöse Katheter oder Portkatheter appliziert. Ein zentraler Venenzugang allein ist per se kein Grund für eine prophylaktische Antikoagulation, jedoch zeigte sich auch für liegende zentralvenöse Katheter eine Erhöhung des Thromboembolierisikos, die im Kontext weiterer Risikofaktoren beachtet werden sollte.11, 12 Die alleinige Anwendung des oft zur Beurteilung des Thromboserisikos von Tumorpatienten herangezogenen Khorana- Scores7 ist bei Keimzelltumorpatienten unzureichend, da bei Keimzelltumoren identifizierte Risikofaktoren nicht berücksichtigt werden. Ungeachtet dessen ist ein hoher Score (≥3) jedoch auch für Keimzelltumorpatienten ein Risikofaktor. 10, 11, 13 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Onko_2001_Weblinks_jat_onko_2001_s70_tab1_oing.jpg" alt="" width="550" height="501" /> <h2>Präventionsmaßnahmen</h2> Thromboembolien sind eine der häufigsten Todesursachen bei Tumorpatienten.14 Eine adäquate Prävention ist zentral, um die thrombotisch bedingte Morbidität und Mortalität effektiv zu reduzieren und Keimzelltumorüberlebende vor irreversiblen Langzeitfolgen zu bewahren. Ein primärpräventiver Verzicht auf Cisplatin ist keine Option, da Cisplatin für die erfolgreiche Behandlung fortgeschrittener Keimzelltumoren unersetzlich ist. Eine medikamentöse Primär- und Sekundärprävention ist daher die praktikablere Lösung. Die Frage nach der optimalen Therapiemodalität zur therapeutischen Thromboseprophylaxe ist nicht abschließend geklärt und die Anwendung insbesondere in der Versorgung von Keimzelltumorpatienten sehr heterogen.15 Standard in der Thromboseprimärprophylaxe ist unverändert niedermolekulares Heparin (NMH). Hohe Abbruchraten durch geringe Akzeptanz der invasiven NMH-Applikation lassen nach alternativen Optionen fragen. Zwar reduzierten die direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) Rivaroxaban und Apixaban in Phase-III-Studien (CASSINI, AVERT) signifikant das Thromboembolierisiko gegenüber Placebo in der Primärprophylaxe bei ambulant chemotherapierten Tumorpatienten, allerdings bestand auch ein leicht erhöhtes Blutungsrisiko.16, 17 Eine Zulassung zum prophylaktischen Einsatz von DOAK bei Tumorpatienten liegt bislang nicht vor, weder im ambulanten noch stationären Setting. Maßnahmen zur Prävention arterieller Ereignisse unter Cisplatin- basierter Chemotherapie (Acetylsalicylsäure o.Ä.) sind bislang nicht untersucht oder etabliert. Eine prospektive Studie zur risikoadaptierten Antikoagulation (basierend auf einer Erhöhung der LDH und/oder einer Körperoberfläche >1,9m2) mit NMH während Cisplatin-basierter Chemotherapie hat gezeigt, dass eine Antikoagulation mit NMH das Risiko tiefer Venenthrombosen bei Vorliegen von o. g. Risikofaktoren nahezu halbierte (17 % vs. 9 % ).18 Möglicherweise sind aber diese Risikofaktoren zur Stratifizierung der Patienten nicht ausreichend. Insbesondere eine ausgeprägte retroperitoneale Lymphadenopathie mit Kompression der großen venösen Gefäße sollte auch (bei Fehlen absoluter Kontraindikationen) Anlass zu einer prophylaktischen Antikoagulation bis zur deutlichen Regredienz der Tumormassen und zum Abklingen der Abflussbehinderung geben. Für die Primärprophylaxe sowie die Sekundärprophylaxe nach Auftreten einer Thromboembolie gelten für Keimzelltumorpatienten die gleichen Empfehlungen wie für alle Patienten mit soliden Tumorerkrankungen.19 Der Standard ist niedermolekulares Heparin in der Akutund Langzeittherapie.20 DOAK reduzieren gegenüber NMH zwar das Rezidivrisiko für venöse Thromboembolien, allerdings ist das Risiko größerer Blutungsereignisse gleichzeitig signifikant erhöht. 21 Für die Wahl der optimalen therapeutischen/ sekundärprophylaktischen Antikoagulation sollten das Blutungsrisiko und mögliche Arzneimittelinteraktionen beachtet werden.22 <h2>Leitlinienempfehlungen?</h2> Sowohl eine strukturierte Risikobewertung hinsichtlich thromboembolischer Ereignisse als auch generelle Empfehlungen zur Thromboseprophylaxe sind derzeit in keiner der etablierten Leitlinien der European Society for Medical Oncology (ESMO), der European Association of Urology (EAU) oder des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) oder auch der deutschen S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Hodentumoren zu finden. Prävention und Therapie von Thromboembolien bei Keimzelltumorpatienten richten sich also nach den generellen Empfehlungen für Tumorpatienten mit der Besonderheit des signifikant erhöhten Risikos in dieser jungen, andernfalls &bdquo;gesunden“ Population der Hodentumorpatienten. <h2>Zusammenfassung</h2> Hodentumorpatienten haben ein signifikantes Risiko für potenziell lebensbedrohliche Thromboembolien. Bei fortgeschrittener Erkrankung, die eine Cisplatin- basierte Chemotherapie erfordert, sollte (mit nur schwacher Evidenz) eine prophylaktische Antikoagulation mit NMH für die Dauer der Chemotherapie und bis zu 4 Wochen danach angeboten werden, insbesondere bei einer retroperitonealen Lymphadenopathie ≥5cm, intermediärem oder ungünstigem IGCCCG-Risikoprofil, erhöhter LDH (als Ausdruck hoher Tumorlast) und/oder einem Khorana- Score ≥3 (Abb. 1). Das individuelle Blutungsrisiko gilt es kritisch zu prüfen, um iatrogene hämorrhagische Komplikationen zu vermeiden. Eine umfassende prospektive Studie zur Festlegung der optimalen Art und Dauer einer medikamentösen Thromboseprophylaxe bleibt abzuwarten. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Onko_2001_Weblinks_jat_onko_2001_s69_abb1_oing.jpg" alt="" width="550" height="433" /> Interessenkonflikte: Die Autoren erklären hiermit, dass kein Interessenkonflikt besteht. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Cheng L et al.: Testicular cancer. Nat Rev Dis Primers 2018; 4(1): 29 2 Beyer J et al.: Maintaining success, reducing treatment burden, focusing on survivorship: highlights from the third European consensus conference on diagnosis and treatment of germ-cell cancer. Ann Oncol 2013; 24(4): 878-88 3 Moore RA et al.: High incidence of thromboembolic events in patients treated with cisplatin-based chemotherapy: a large retrospective analysis. J Clin Oncol 2011; 29(25): 3466-73 4 Piketty AC et al.: The risk of thrombo-embolic events is increased in patients with germ-cell tumours and can be predicted by serum lactate dehydrogenase and body surface area. Br J Cancer 2005; 93(8): 909-14 5 Timp JF et al.: Epidemiology of cancer-associated venous thrombosis. Blood 2013; 122(10): 1712-23 6 Khorana AA et al.: Frequency, risk factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients. Cancer 2007; 110(10): 2339-46 7 Khorana AA et al.: Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008; 111(10): 4902-7 8 Abdel-Razeq H, Mansour A: Venous thromboembolism prophylaxis for ambulatory cancer patients, can we do better? J Thromb Thrombolysis 2017; 44(3): 399-405 9 Abdol Razak NB et al.: Cancer-associated thrombosis: an overview of mechanisms, risk factors, and treatment. Cancers 2018; 10(10). pii: E380 10 Bezan A et al.: Risk stratification for venous thromboembolism in patients with testicular germ cell tumors. PLoS One 2017; 12(4): e0176283 11 Tran B et al.: Large retroperitoneal lymphadenopathy and increased risk of venous thromboembolism in patients receiving first-line chemotherapy for metastatic germ cell tumors: a study by the global germ cell cancer group (G3). Cancer Med 2019. Epub ahead of print 12 Paffenholz P et al.: Predictors of thrombosis in testicular cancer during platinum-based chemotherapy. World J Urol 2019; 37(9): 1907-16 13 Srikanthan A et al.: Large retroperitoneal lymphadenopathy as a predictor of venous thromboembolism in patients with disseminated germ cell tumors treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2015; 33(6): 582-7 14 Khorana AA et al.: Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. J Thromb Haemost 2007; 5(3): 632-4 15 Nestler T et al.: Thromboprophylaxis and the route of administration of chemotherapy in testicular cancer patients in German-speaking countries. World J Urol 2018; 36(6): 913-20 16 Khorana AA et al.: Rivaroxaban for thromboprophylaxis in high-risk ambulatory patients with cancer. N Engl J Med 2019; 380(8): 720-8 17 Carrier M et al.: Apixaban to prevent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2019; 380(8): 711-9 18 Gizzi M et al.: Predicting and preventing thromboembolic events in patients receiving cisplatin- based chemotherapy for germ cell tumours. Eur J Cancer 2016; 69: 151-7 19 Riess H et al.: Onkopedia-Leitlinienprogramm: Venöse Thromboembolien (VTE) bei Tumorpatienten. Online unter: www.onkopedia.com. Abgerufen am 26. 11. 2019 20 Beyer-Westendorf J et al.: Nonvitamin K antagonist oral anticoagulants (NOAC) as an alternative treatment option in tumor-related venous thromboembolism. Dtsch Arztebl Int 2019; 116(3): 31-8 21 Li A et al.: Direct oral anticoagulant (DOAC) versus lowmolecular- weight heparin (LMWH) for treatment of cancer associated thrombosis (CAT): a systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2019; 173: 158-63 22 Kraaijpoel N, Carrier M: How I treat cancer-associated venous thromboembolism. Blood 2019; 133(4): 291-8 </div>

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