Thema

Gastrointestinale Tumoren

Verbesserung von Früherkennung und Patientenselektion vorantreiben

Leading Opinions, 02.04.2020

Bericht:
Dr. Ine Schmale
Quelle:
Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI), 23.–25. Januar 2020, San Francisco

Onkologie | Gastroenterologie

Bei gastrointestinalen Tumoren ziehen sich negative Phase-III-Studien durch alle Entitäten, wie sich in den Vortragssitzungen beim Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI) in San Francisco wieder gezeigt hat. Gezieltes Screening von Risikopatienten und eine optimierte Patientenselektion für personalisierte Therapiestrategien gehören daher zu den hoffnungsvollsten Möglichkeiten, um die Prognose von GI-Tumor-Patienten weiter zu verbessern.

Erhalt der Lebensqualität beim Leberzellkarzinom

Eine Ausnahme im Reigen der negativen Studien bildet die IMbrave150-Studie. Die Phase-III-Studie untersuchte die Kombination von Immuntherapie und zielgerichteter Therapie mit Atezolizumab und Bevacizumab in der Erstlinientherapie des nicht resektablen Leberzellkarzinoms (HCC). Beim ESMO Asia wurde bereits die überlegene Wirksamkeit der Kombination gegenüber Sorafenib gezeigt: Die koprimären Endpunkte progressionsfreies Überleben (PFS) (median 6,8 vs. 4,3 Monate; HR: 0,59; p<0,0001) und Gesamtüberleben (OS) (median nicht erreicht vs. 13,2 Monate; HR: 0,58; p=0,0006) wurden erreicht. Beim ASCO GI präsentierte Daten zeigten auch überlegene Ergebnisse bezüglich der Patientenbefragungen zur Lebensqualität.1 Im Rahmen der Studie wurde die Lebensqualität mithilfe der Fragebögen EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-HCC18 erfasst. 92% der Patienten komplettierten die Fragebögen nahezu über die gesamte Therapieperiode. Im Ergebnis wurde die Lebensqualität, zusammengesetzt aus körperlicher Funktion und Alltagstauglichkeit sowie Symptomlast, unter Atezolizumab plus Bevacizumab signifikant länger erhalten. Die mediane Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität (TTD) betrug median 11,2 vs. 3,6 Monate (HR: 0,63; 95% CI: 0,46–0,85) (Abb. 1). Dabei wurde die körperliche Funktion median 13,1 vs. 4,9 Monate (HR: 0,53; 95% CI: 0,39–0,73) und die Alltagstauglichkeit median 9,1 vs. 3,6 Monate ohne Verschlechterung erhalten. Auch die Verschlechterung einzelner Symptome wie Appetitlosigkeit, Diarrhö, Fatigue und Schmerzen wurde durch Atezolizumab plus Bevacizumab gegenüber Sorafenib signifikant verzögert.

Chemotherapie bleibt Standard beim Cholangiokarzinom

Keine Fortschritte konnten in der Therapie des intrahepatischen Cholangiokarzinoms verzeichnet werden. Mit der Standardtherapie der Erstlinie, Cisplatin plus Gemcitabin, überlebt etwa die Hälfte der Patienten ein Jahr. In einer vierarmigen randomisierten, placebokontrollierten Phase- II-Studie mit 309 Patienten wurde daher die Zugabe von Ramucirumab oder Merestinib zu Cisplatin/Gemcitabin untersucht.2 Patienten erhielten im intravenösen Studienteil 2:1-randomisiert Ramucirumab/Chemotherapie (n=106) versus Placebo/Chemotherapie (n=101, gepoolt) und im oralen Studienteil 2:1-randomisiert Merestinib/Chemotherapie (n=102) versus Placebo/Chemotherapie (n=101, gepoolt). Primärer Studienendpunkt war das PFS der experimentellen Regime im Vergleich zum Placebo-Arm. Die Studie erreichte unter keinem der beiden experimentellen Regime den primären Endpunkt. Im Median lebten die Patienten 6,47 (Ramucirumab-Arm; HR: 1,12; p=0,48), 6,97 (Merestinib-Arm; HR: 0,92; p=0,64) und 6,64 Monate (Placebo-Arm). Das Gesamtüberleben war mit einem medianen OS von 10,45, 14,03 und 13,04 Monaten ebenfalls nicht unterschiedlich (Ramucirumab vs. Placebo: HR: 1,34; p=0,09; Merestinib vs. Placebo: HR: 0,95; p=0,76). Es sprachen 31,1% der Patienten auf die Kombination mit Ramucirumab, 19,6% auf die Kombination mit Merestinib und 32,7% auf die alleinige Chemotherapie an. Ein Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen erfolgte in 16,3% vs. 15,7% vs. 10% der Fälle.

Biomarker bei NASH ohne Zirrhose für Prävention notwendig

Aufgrund der schlechten Prognose wird für das Leberzellkarzinom von verschiedenen Fachgesellschaften eine präventive Beobachtung der Hochrisikopopulation zur frühzeitigen Intervention empfohlen. Ein Kriterium für die Zuordnung zur Hochrisikogruppe beinhaltet unter anderem das Vorhandensein einer Leberzirrhose. Amit G. Singal vom UT Southwestern Medical Center, Dallas (USA), diskutierte die Surveillance auch von Patienten mit nicht alkoholischer Fettleber, die keine Zirrhose aufweisen.3
Die nicht alkoholische Steatohepatitis (NASH) gehört zu den Risikofaktoren für die Entwicklung eines Leberzellkarzinoms. Die Inzidenz von NASH ist ansteigend und auch das durch NASH verursachte HCC wird weltweit immer häufiger beobachtet. Laut einer grossen holländischen Studie weist aber etwa ein Drittel der NASH-Patienten keine Zirrhose auf.4 Das Risiko für die Entwicklung eines HCC liegt bei dieser Population bei einer kumulativen Inzidenz von unter 0,01% in 100 Patientenjahren.5 Die Beobachtung von Patienten mit NASH ohne Zirrhose wäre daher nicht kostendeckend und kann derzeit nicht empfohlen werden, so Singal. Allerdings gibt es Ansätze für Biomarker, die mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines HCC einhergehen, wie beispielsweise ein Alter >55 Jahre plus erhöhte ALT-Spiegel.6 Molekulare Signaturen zur Stratifizierung von Risiko-Biomarkern sind für die bessere Selektion von Risikopatienten hilfreich und notwendig, schloss Singal.

Familiäre Pankreaskarzinome: Screening von Mutationen

Auch für das Pankreaskarzinom gab es keine wesentlichen Therapiefortschritte zu berichten. Daher spielt die Prävention eine besonders wichtige Rolle. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms gehören neben dem Rauchen, Übergewicht, Diabetes mellitus, der Blutgruppe (nicht null) und einer Pankreatitis auch spezifische erbliche Faktoren. Beim ASCO GI ging Sapna Syngal, Dana-Farber Cancer Institute, Boston (USA), auf die genetische Prädisposition und Möglichkeiten der Surveillance von genetisch bedingten Risikogruppen ein.7 Die American Society of Clinical Oncology (ASCO) empfiehlt für alle Patienten mit der Diagnose eines Pankreaskarzinoms die Untersuchung auf erbliche Risikofaktoren. Syngal schlug vor, die genetische Testung auch auf gesunde Personen auszuweiten. Damit wäre es möglich, den Einfluss der Krebsprävention in genetisch dahingehend veranlagten Familien zu verbessern. Lektionen, die daraus gelernt würden, könnten dann der gesamten Bevölkerung in der Prävention des Pankreaskarzinoms nutzen.
Ein Pankreaskarzinom-Screeningprogramm des Johns Hopkins Hospital mit 464 Hochrisikopatienten identifizierte das Risiko für Patienten mit Keimbahnmutationen als höher im Vergleich mit dem Risiko einer vorliegenden Familienhistorie. Das CAPS (Cancer of the Pancreas Screening) Consortium empfiehlt daher, alle Patienten mit STK11-Mutation, Träger einer CDKN2A-Mutation, Träger der Keimbahnmutationen BRCA2, BRCA1, PALB2, ATM, MLH1, MSH2 oder MSH6 und wenigstens einem betroffenen Verwandten ersten Grades sowie Personen mit betroffenen Verwandten ersten Grades, die wiederum einen Verwandten ersten Grades mit Pankreaskarzinom haben, zu screenen.8 Der Zeitpunkt hänge laut den Consortium-Empfehlungen vom Mutationsstatus und der Familienanamnese ab. Träger einer CDKN2A- oder STK11-Mutation sollten ab einem Alter von 40 Jahren gescreent werden, Verwandte von Pankreaskarzinompatienten ohne bekannte Mutationen ab 50 Jahren oder in einem Alter, das 10 Jahre vor dem Alter liegt, in dem die Krankheit bei demjenigen Verwandten aufgetreten ist, der als Jüngster in der Verwandtschaft erkrankt ist. Letztere Screeningempfehlung gilt auch für Träger der Mutationen von BRCA2, ATM, PALB2, BRCA1 oder MLH1/MSH2. Das Screening sollte alle 12 Monate, bei Vorliegen von Abnormalitäten alle 3 bis 6 Monate, mittels MRT/MRCP und Endosonografie (EUS) erfolgen.

Binimetinib: kein Unterschied beim BRAF-mutierten Kolorektalkarzinom

Für die Therapie des BRAFV600E-mutierten metastasierten Kolorektalkarzinoms (CRC) mit Krankheitsprogress nach ein oder zwei vorangegangenen Therapielinien untersuchte die dreiarmige Studie BEACON CRC die Hinzunahme von Binimetinib zu Encorafenib plus Cetuximab im Vergleich zu einer Standardtherapie (FOLFIRI plus Cetuximab oder Irinotecan plus Cetuximab). Der primäre Studienendpunkt war das OS im Vergleich von Dreierkombination und Kontrollarm. Es wurden 665 Patienten in die Studie eingeschlossen, die in zwei Dritteln der Fälle eine und in einem Drittel der Fälle ≥2 vorangegangene Therapielinien erhalten hatten. Sowohl das zielgerichtete Triplet (HR: 0,52; 95% CI: 0,39–0,70; p<0,0001) als auch die Doublette (HR: 0,60; 95% CI: 0,45–0,79; p=0,0003) waren der Chemotherapie plus Cetuximab bezüglich des OS signifikant überlegen. Beim ASCO GI wurden die Auswertungen zur Lebensqualität präsentiert.9 Wie bereits bei den Wirksamkeitsdaten zeigte sich eine Überlegenheit der Chemotherapie-freien Regime gegenüber dem Kontrollarm, aber kein Unterschied zwischen den zielgerichteten Armen mit oder ohne Binimetinib. Die mediane Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität laut EORTC-QLQ-C30-Fragebogen betrug beispielsweise 4,96 und 4,60 Monate in den beiden Chemotherapie-freien Studienarmen und 2,20 Monate im Kontrollarm (Abb. 2).

Kombinationstherapie bei oligometastasiertem Kolorektalkarzinom

In den GONO-Studien TRIBE und TRIBE2 wurden Patienten mit Kolorektalkarzinom entweder mit einer Chemotherapiedoublette (FOLFIRI bzw. FOLFOX) plus Bevacizumab oder mit der intensivierten Kombination FOLFOXIRI plus Bevacizumab in der ersten Therapielinie behandelt. Eine gepoolte Auswertung der beiden Studien verglich die Therapieregime in Bezug auf eine oligometastasierte Erkrankung (OMD), definiert als bis zu 3 involvierte Organe, bis zu 5 Metastasen, bis zu 3 Metastasen pro Organ, einer maximalen Metastasengrösse von 3 cm oder Abwesenheit von Aszites, Peritoneal-, Knochen- und ZNS-Metastasen sowie einer geringen Tumorlast (TB) gegenüber Patienten ohne OMD und mit geringer TB.10 Untersucht wurden der prognostische Wert der OMD plus geringer TB, der Stellenwert einer intensivierten Chemotherapie und der Einfluss der oligometastasierten Erkrankung auf eine radikale lokale Behandlung (LRT).
Es zeigte sich, dass die – von der ESMO-Definition abweichende – Oligometastasierung mit geringer Tumorlast laut Studiendefinition einen positiven prognostischen Faktor beim metastasierten Kolorektalkarzinom darstellt. Die verbesserte Wirksamkeit durch die Intensivierung der Chemotherapie zeigte sich sowohl bei Patienten mit OMD und geringer TB als auch in der Gruppe der Patienten ohne einen der definierten Parameter. Patienten mit OMD und geringer TB wurden mit grösserer Wahrscheinlichkeit einer radikalen lokalen Behandlung während der ersten oder einer nachfolgenden Therapielinie unterzogen. Erhielten Patienten eine LRT, so hatten Patienten mit OMD und geringer TB bei Therapiebeginn eine bessere Prognose als Patienten, die nicht dieser Definition entsprachen. Die Autoren schlossen aus der Studie, dass FOLFOXIRI plus Bevacizumab als effektivere Therapieoption auch Patienten mit oligometastasierter Erkrankung und geringer Tumorlast angeboten werden sollte. Eine radikale lokale Therapie sollte aufgrund des möglicherweise überlebensverlängernden Effekts sorgfältig während aller Therapielinien bei Patienten mit OMD und geringer TB erwogen werden.

Immuntherapie beim Analkarzinom aktiv

Das Analkarzinom gehört zu den eher seltenen Tumoren und geht mit einer schlechten Prognose einher. Die Behandlung erfolgt in der Regel mit Carboplatin plus Paclitaxel in der ersten Therapielinie und einer Kombinationschemotherapie oder einer Immuntherapie in der Zweitlinie. Die einarmige Phase-II-Studie KEYNOTE-158 untersuchte Pembrolizumab bei 112 Patienten mit nicht resezierbarem und/oder metastasiertem Analkarzinom mit wenigstens einer Vortherapie.11 Primärer Studienendpunkt war das Ansprechen nach RECIST v1.1-Kriterien. Die mediane Nachbeobachtungszeit der beim ASCO GI präsentierten Auswertung betrug 12 Monate. Die Patienten waren median 61 Jahre alt mit einem Anteil über 65-Jähriger von 64,3%. 60% der Patienten waren in einem guten Allgemeinzustand (ECOG PS 1) und mehr als die Hälfte der Patienten hatten bereits eine oder zwei Therapielinien erhalten, 18% sogar ≥4 Therapielinien. 93% der Patienten waren vor Studieneinschluss einer Radiatio unterzogen worden. Es sprachen 10,7% der Patienten auf die Therapie an. Mit Bezug auf den PD-L1-Status wurde ein Ansprechen auf Pembrolizumab häufiger bei Patienten mit PD-L1-positiver Erkrankung (14,7% von 75 Patienten) als mit PD-L1-negativer Erkrankung (3,3% von 30 Patienten) beobachtet. Bei den 12 Patienten mit bestätigtem Ansprechen hielt die Remission in 100% der Fälle wenigstens 6 Monate und in 90% der Fälle wenigstens 12 und 24 Monate an. Das PFS betrug median 2,0 Monate mit einer 6-Monats-Rate von 18,9% und einer 12-Monats-Rate von 15%. Im Median lebten die Patienten 11,9 Monate, mit 12- und 24-Monats-OS-Raten von 49,1% und 25,8%. Therapie-assoziierte Nebenwirkungen traten bei 60,7%, Nebenwirkungen von Grad 3–4 bei 17,9% der Patienten auf. 4,5% der Patienten brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Literatur: