Thema

Forschungsergebnisse stärken gängige Praxis bei urologischen Tumoren

Urologik, 02.04.2020

Bericht:
Dr. Ine Schmale
Quelle:
ASCO GU Symposium, 13.–15. Februar 2020, San Francisco, CA

Onkologie | Urologie & Andrologie

Als erster Kongress zu den urologischen Entitäten ist das Genitourinary Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in jedem Jahr die erste Möglichkeit zum erneuten Austausch mit Kollegen und Studiengruppen. Beliebt ist der Kongress auch wegen der Fortbildungsmöglichkeiten. In diesem Jahr wurden neue Auswertungen zu den großen Studien STAMPEDE und CHAARTED bezüglich des hormonsensitiven Prostatakarzinoms präsentiert und die gängige Praxis bestätigt. Beim Harnblasenkarzinom und beim Nierenzellkarzinom wurden auch Studien zu neuen Substanzen und Wirkmechanismen vorgestellt, die möglicherweise in naher Zukunft die Therapieoptionen erweitern.

Optimierte neoadjuvante Therapie beim Muskel-invasiven Harnblasenkarzinom

Eine neoadjuvante Chemotherapie wird für Patienten empfohlen, die einer radikalen Zystektomie oder einer organerhaltenden Behandlung unterzogen werden. In einer zweiarmigen Phase-II-Studie wurde der Einfluss des Tyrosinkinaseinhibitors Nintedanib auf die Sicherheit und die Wirksamkeit bei zusätzlicher Gabe zu Gemcitabin und Cisplatin untersucht.1 In die placebokontrollierte, randomisierte NEOBLADE-Studie wurden 120 Patienten eingeschlossen. Der primäre Endpunkt war die pathologische Rate an Komplettremissionen (CR) und der koprimäre Endpunkt die gesamte CR-Rate, also pathologische und/oder radiologische Komplettremissionen.
Eine pathologische CR wurde bei 51% der Patienten im Nintedanib-Arm und bei 44% im Placeboarm beobachtet. Ein radiologisches komplettes Ansprechen zeigten 40% der Patienten unter dem Nintedanibhaltigen Regime und 45% der Patienten im Kontrollarm. Die Studie war somit negativ. Bemerkenswerterweise waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) im Nintedanib-Arm signifikant gegenüber dem Kontrollarm verlängert. Bezüglich des PFS zeigte sich eine Risikoreduktion um 53% (HR: 0,47; 95% CI: 0,25–0,86; p=0,013). Nach 24 Monaten lebten 82% der Patienten im Nintedanib-Arm progressionsfrei versus 61% der Patienten im Placeboarm. Dieses Ergebnis übertrug sich auch auf das OS. Das Risiko zu versterben war mit der zusätzlichen Nintedanib-Gabe um 62% gegenüber Gemcitabin plus Cisplatin verringert (HR: 0,38; 95% CI: 0,16–0,87; p=0,018) (Abb. 1). Die 12-Monats-OS-Rate betrug 96% versus 83%, die 24-Monats-OS-Rate 89% versus 69%. Insgesamt war das Auftreten von Nebenwirkungen in beiden Studienarmen ähnlich, wenn auch Nintedanib häufiger mit Neutropenien (Grad 3/4: 11% vs. 2%; febrile Neutropenie Grad 3: 6% vs. 4%) und Bluthochdruck (alle Grade: 19% vs. 0%) assoziiert war.
Auch die einarmige Phase-II-Studie BLASST-1 mit zusätzlichem Nivolumab zu Gemcitabin plus Cisplatin im neoadjuvanten Setting führte nach Zystektomie zu einer Verbesserung der Prognose verglichen mit historischen Daten.2 Der primäre Endpunkt war ein pathologisches Ansprechen. 41 Patienten erhielten die Studienmedikation, 40 wurden zystektomiert. Neutropenien traten bei 48%, von Grad 3/4 bei 7% der Patienten auf. Immunvermittelte Nebenwirkungen wurden selten beobachtet. 66% der Patienten sprachen auf die Therapie an, 49% der Patienten zeigten ein komplettes pathologisches Ansprechen. Bezüglich des Ansprechens gab es keinen Unterschied zwischen „programmed death ligand 1“(PD-L1)-positiven versus -negativen Tumoren. Die Phase-IIIStudie ENERGIZE ist am Rekrutieren.

Neue Therapiestrategien beim Nierenzellkarzinom

Eine einarmige Phase-I/II-Studie untersuchte die zusätzliche Gabe von Sitravatinib zu Nivolumab bei Patienten, die den CheckMate-025-Einschlusskriterien entsprachen.3 Sitravatinib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor, der u. a. Rezeptoren der TAM-Familie (Tyro3, Axl, Mer), der Split-Familie („vascular endothelial growth factor receptor 2“ [VEGFR2]/„platelet-derived growth factor receptor“ [PDGFR], d-KIT) und c-MET inhibiert und damit in die Tumormikroumgebung wirkt. Es wurden 40 Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligem Nierenzellkarzinom eingeschlossen und mit vier Dosierungen Sitravatinib (60, 80, 120, 150 mg/d) plus Nivolumab (240 mg, q2w) behandelt. 87,5% der Patienten hatten bereits eine, 12,5% zwei systemische Therapien erhalten.
Ein bestätigtes Ansprechen wurde bei 39% der Patienten beobachtet, eine Krankheitskontrolle bei 92% der Patienten. Das mediane PFS betrug 10,3 Monate (95% CI: 6,8–13,8) und das mediane OS war mit einer Nachbeobachtungszeit von 17,7 Monaten noch nicht erreicht. Zum Zeitpunkt der Auswertung waren 79% der mit Sitravatinib plus Nivolumab behandelten Patienten am Leben. 10% der Studienteilnehmer brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Sitravatinib wird in der Dosierung 120 mg in Kombination mit Nivolumab auch bei weiteren Tumorentitäten in die klinische Prüfung gehen.
90% der Patienten mit sporadischem klarzelligem Nierenzellkarzinom weisen Defekte des Von-Hippel-Lindau-Tumorsuppressorproteins (pVHL) auf, welches eine Aktivierung von Hypoxie-induziertem Faktor-2α (HIF-2α) bewirkt. Eine Phase-I/II-Studie untersuchte den HIF-2α-Inhibitor MK-6482 bei 55 vorbehandelten fortgeschrittenen, klarzelligen Nierenzellkarzinom.4 Die Patienten waren intensiv vorbehandelt, mit einem Anteil von 62% Patienten, die bereits 3 oder mehr systemische Therapien erhalten hatten. Zur Zeit der Auswertung hatten 71% der Patienten die Therapie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,0 Monaten, hauptsächlich aufgrund einer Krankheitsprogression, abgebrochen. Ein Ansprechen wurde bei 24% der Patienten beobachtet, eine Krankheitskontrolle bei 80% der Patienten. 29% der Patienten erhielten die Studienmedikation für mehr als 12 Monate, 81% erreichten eine Remission, die ≥6 Monate anhielt. Das PFS betrug median 11,0 Monate und die 12-Monats-PFS-Rate 49%. Klinische Aktivität wurde über alle Risikokategorien hinweg beobachtet (Abb. 2).

Luminal B ist prädiktiver Biomarker beim Prostatakarzinom

Für neu diagnostizierte, hormonsensitive metastasierte Prostatakarzinompatienten wurden die Therapieoptionen in den letzten Jahren heiß diskutiert. Insbesondere, welche Patienten besser von einer Chemotherapie und welche Patienten von einer Androgenrezeptor(AR)-gerichteten Therapie zusätzlich zur Androgendeprivationstherapie (ADT) profitieren, wurde anhand der Ergebnisse aus den Studien GETUG-AFU 15, STAMPEDE, CHAARTED und LATITUDE differenziert betrachtet. Beim ASCO GU Meeting wurden nun in San Francisco zu den Studien STAMPEDE und CHAARTED neue Auswertungen präsentiert.
Die CHAARTED-Studie verglich eine alleinige ADT gegenüber einer ADT plus Docetaxel und kam zu dem Schluss, dass Prostatakarzinompatienten mit hormonsensitiver metastasierter Erkrankung von der zusätzlichen Chemotherapie bezüglich des OS profitieren.5 Mit der Identifizierung von molekulargenetischen Tumorsubtypen, vergleichbar der Einteilung beim Mammakarzinom, wurden neue Möglichkeiten der Patientenselektion eröffnet. Beim Prostatakarzinom wurden sowohl luminale als auch basale Abstammungen identifiziert. In einer Analyse der 198 verfügbaren Proben von Patienten der CHAARTED-Studie konnten 160 Proben einer der molekularen Subgruppen zugeordnet werden.6 Der Unterschied des OSErgebnisses in diesem Kollektiv entsprach dem der gesamten Studienpopulation.
Es wurden innerhalb der hormonsensitiven Population ein basaler Subtyp bei 52,1% der Patienten und die Subtypen Luminal B und Luminal A bei 46,1% bzw. bei 1,8% der Patienten festgestellt. Unter alleiniger ADT betrug das mediane OS 29,8 Monate für den luminalen und 47,1 Monate für den basalen Subtyp, unter ADT plus Docetaxel wurde ein Median von 52,1 versus 49,2 Monate beobachtet. Der Unterschied zwischen den beiden Regimen war für Patienten mit einem Luminal-B-Prostatakarzinom statistisch signifikant (HR: 0,45; 95% CI: 0,25–0,81; p=0,007), nicht aber für Patienten mit basalem Subtyp (HR: 0,85; 0,47–1,55; p=0,60). Die molekulargenetische Luminal-B-Ausprägung scheint somit prädiktiv für einen Überlebensvorteil unter Docetaxel zu sein, wogegen der basale Subtyp mit einem fehlenden Vorteil von der Chemotherapie assoziiert ist.

Chemotherapie verschlechtert Lebensqualität

Neue Ergebnisse der STAMPEDE-Studie zeigen einen Vorteil der Abirateron- gegenüber der Chemotherapie bezüglich der Lebensqualität. Die mehrarmige Studie verglich bei Prostatakarzinompatienten mit hormonsensitiver Erkrankung unter anderem Docetaxel plus ADT versus Abirateron plus ADT.7 Im direkten Vergleich von Docetaxel mit Abirateron wurde kein Unterschied in der Wirksamkeit beider Therapien festgestellt. Im Rahmen der STAMPEDE-Studie wurden die Fragebögen QLQC30 und QLQ-PR25 zur Lebensqualität im 6-Wochen-Rhythmus in den ersten 6 Monaten und in einem 12-Wochen-Rhythmus in den Monaten 6 bis 24 von den Patienten ausgefüllt.8 Es zeigte sich, dass die Docetaxel-Therapie insbesondere innerhalb des ersten Therapiejahres zu einer Verschlechterung der Lebensqualität führte (Abb. 3). Nach dieser Zeit wurde die Lebensqualität unter beiden Therapien mit einem vergleichbaren Wert angegeben. Ein ähnlicher Effekt wurde auch in den funktionellen Domänen „körperliche Funktion“, „Rollenfunktion“ und „soziale Funktion“ sowie bezüglich der Symptome Fatigue und Schmerzen gesehen. Diese Ergebnisse sollten bei der Therapiewahl Berücksichtigung finden, so das Fazit der Autoren.

Apalutamid-Einfluss bis in die Folgetherapie

In der TITAN-Studie erhielten insgesamt 1052 Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom entweder Apalutamid plus ADT oder Placebo plus ADT. Die koprimären Endpunkte der Studie, eine Verlängerung des OS und des radiologischen PFS (rPFS), wurden erreicht.9 In einer explorativen Analyse wurden die Studienergebnisse nun bezüglich des PFS der ersten nachfolgenden Therapie (PFS2) ausgewertet.10 Das PFS2 war definiert als Zeit ab Randomisierung bis zum ersten Auftreten einer vom Prüfarzt festgestellten Krankheitsprogression unter Behandlung mit der ersten nachfolgenden Therapie oder dem Versterben aufgrund jedweder Ursache. 87 Patienten des Apalutamid-Arms sowie 190 Patienten des Kontrollarms erhielten eine nachfolgende systemische Therapie, davon 27,6% bzw. 32,6% eine AR-gerichtete Hormontherapie und 34,5% bzw. 36,3% eine Taxan-Therapie, hauptsächlich mit Docetaxel. Im Ergebnis war das Apalutamid-haltige Regime dem Kontrollarm auch bezüglich des PFS2 signifikant überlegen (HR: 0,66; 95% CI: 0,50–0,87; p=0,0026). Mit Hinblick auf die Art der Nachfolgetherapie zeigte sich kein Unterschied, ob eine Hormontherapie oder eine Taxan-Therapie verabreicht wurde. Die HR betrug 0,684 (95% CI: 0,482–0,971) für die Hormontherapie und 0,634 (95% CI: 0,456–0,881) für die Chemotherapie.

Cabazitaxel schlägt zweiten ARAntagonisten

Bei Prostatakarzinompatienten mit metastasierter kastrationsresistenter Erkrankung verglich die CARD-Studie Cabazitaxel versus AR-gerichtete Therapie nach Versagen einer vorangegangenen Hormontherapie. Die Studie zeigte eine signifikante Verlängerung des rPFS (HR: 0,54; 95% CI: 0,46–0,73; p<0,0001) und des OS (HR: 0,64; 95% CI: 0,46–0,89; p=0,0078) bei Behandlung mit Cabazitaxel gegenüber Abirateron oder Enzalutamid.11 In einer vorgeplanten Analyse wurde die Lebensqualität mit Fokus auf das Schmerzansprechen und die Zeit bis zum Schmerzprogress, symptomatische skelettale Ereignisse und den FACT-P-Fragebogen untersucht.12 Die 255 eingeschlossenen Patienten waren im Median 70–71 Jahre alt und wiesen in etwa 95% der Fälle einen guten bis sehr guten Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status auf. 67–71% der Patienten verzeichneten bei Einschluss in die Studie einen Schmerzprogress. An Vortherapien hatten alle Patienten Docetaxel sowie jeweils etwa die Hälfte der Patienten beider Studienarme entweder Abirateron oder Enzalutamid erhalten. Im Ergebnis zeigten 45,0% im Cabazitaxel-Arm versus 19,3% der Patienten im Hormontherapiearm ein Ansprechen bezüglich der Schmerzen (p<0,0001). Die Wahrscheinlichkeit für keinen Schmerzprogress war über die gesamte Beobachtungszeit von 12 Monaten im Cabazitaxel-Arm höher als unter den Hormontherapien. Auch die Zeit bis zum ersten skelettalen Ereignis war unter Cabazitaxel um 41% gegenüber einer Hormontherapie reduziert (HR: 0,59; 95% CI: 0,35–1,01; p=0,05). Die Verschlechterung der Lebensqualität laut FACT-P-Fragebogen trat in allen Kategorien später im Cabazitaxel-verglichen mit dem Hormontherapiearm auf. Mit diesen Ergebnissen wird der Wechsel auf Cabazitaxel vor alternativer AR-gerichteter Therapie nach Docetaxel und Progress innerhalb von 12 Monaten unter einer der AR-gerichteten Therapien erneut bestätigt.

Literatur: