Fachthema

Giftiger Dienstag

Neue Antibiotika

Jatros, 26.03.2020

Bericht:
Dr. Norbert Hasenöhrl
Quelle:
„Neue Antiinfektiva 2020“, Giftiger Dienstag mit Univ.- Prof. Dr. Rosa Bellmann-Weiler, Universitätsklinik für Innere Medizin II, MedUni Innsbruck 28. Jänner 2020

Infektiologie

Neue antibakteriell wirksame Substanzen sind entweder vor Kurzem auf den Markt gekommen oder werden in Kürze verfügbar sein. Viele davon sind Derivate bestehender Substanzen, aber es gibt auch echte Innovationen. Lesen Sie im Folgenden einen kurzen Abriss jener neuen Antibiotika, die bald eine Rolle in der Therapie hartnäckiger Infektionen spielen werden.

Keypoints

  • Resistenzen haben im bakteriellen Bereich in den letzten zehn Jahren stark zugenommen, vor allem im gramnegativen Bereich.
  • An neuen Antibiotika kommen neue BL/BLI-Kombinationen einschließlich der Kombination von Carbapenem und BLI sowie neue Vertreter der Tetrazykline, der Aminoglykoside, der Polymyxine und nicht zuletzt der erste Vertreter der Siderophor-Antibiotika auf den Markt.
  • Die meisten neuen Substanzen sind Derivate bestehender Antibiotika.
  • Cefiderocol und Lefamulin sind als innovative Substanzen zu bezeichnen.
  • Gegen E. faecium gibt es weiterhin kaum Therapieoptionen.

Multiresistente bakterielle Erreger haben in den letzten zehn Jahren an Häufigkeit deutlich zugenommen. Zwar gibt es auch im grampositiven Bereich Probleme, wie z. B. durch Vancomycin- oder auch Glykopeptid-resistente Enterokokken; derjenige Bereich, der den Infektiologen am meisten Sorge bereitet, ist jedoch der gramnegative. Hier geht es um ESBL-Bildner wie E. coli sowie um Carbapenemase-bildende Enterobakterien, etwa Klebsiellen oder Enterobacter.

Einer praxisbezogenen, krankenhaushygienischen Einteilung nach spricht man von 3MRGN, wenn der Erreger gegen Acylaminopenicilline, Cephalosporine der 3. und 4. Generation sowie gegen Chinolone resistent ist; 4MRGN weisen zusätzlich auch noch eine Resistenz gegen Carbapeneme auf und sind damit sehr schwer zu behandeln.

Alte und neue Therapieoptionen

Vorhandene antibiotische Therapieoptionen umfassen Kombinationen von Betalaktamen mit Betalaktamasehemmern (BL/BLI), Carbapeneme, Tigecyclin, Fosfomycin, Aminoglykoside und Colistin. Neu dazu kommen neue BL/BLI-Kombinationen einschließlich der Kombination von Carbapenem und BLI sowie neue Vertreter der Tetrazykline, der Aminoglykoside, der Polymyxine und nicht zuletzt der erste Vertreter der Siderophor-Antibiotika.

Bei ESBL-Bildnern gelten derzeit Carbapeneme als Mittel der Wahl. Außerhalb der Gruppe der Betalaktame bieten sich Tigecyclin, Aminoglykoside, Fosfomycin und Cotrimoxazol an.

Neue Substanzen im Einzelnen

Temocillin ist ein schmal wirksames Carboxypenicillin, das nur gegen gramnegative Enterobakterien wirkt, hier allerdings auch gegen nahezu alle multiresistenten Stämme. Gegen grampositive Bakterien, Anaerobier und Pseudomonas aeruginosa ist Temocillin unwirksam. Es hat somit das Potenzial, breit wirksame Substanzen wie insbesondere Carbapeneme einsparen zu helfen.
Ceftarolin wird zu den Cephalosporinen der fünften Generation gezählt, die sich u. a. durch eine Wirksamkeit gegen MRSA auszeichnen, die anderen Cephalosporinen fehlt. Daneben wirkt es auch gegen MRSE, penicillinresistente Pneumokokken und die meisten Ampicillin-sensiblen Enterokokken (nicht aber gegen VRE), weiters auch gegen Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae und Moraxella catarrhalis. Kaum Wirkung zeigt es gegen Enterobacter spp., Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, P. aeruginosa, St. maltophilia und A. baumannii. Definitiv unwirksam ist es gegen ESBL, KPC, Klasse-B-Metallobetalaktamasen sowie gegen Klasse-C-(AmpC)-Cephalosporinasen.
Ceftolozan/Tazobactam ist die Fixkombination des bakteriziden Cephalosporins Ceftolozan mit dem bereits länger verfügbaren BLI Tazobactam. Die Wirksamkeit dieser Kombination umfasst multiresistente gramnegative Stäbchen, insbesondere ESBL-bildende Enterobacteriaceae oder P. aeruginosa (3-MRGN und 4-MRGN). Sie ist in vitro stabil gegen Betalaktamasen der Klasse A (TEM, SHV, CTX-M) sowie einige der Klassen C (AmpC) und D (OXA). Nur eine schwache Wirksamkeit besteht gegen Staphylokokken und Anaerobier, keine Wirksamkeit gegen Metallobetalaktamasen (NDM-1, IMP, VIM) und Carbapenemasen (KPC).
Meropenem/Vaborbactam ist eine Kombination, die gegen viele gramnegative Stämme wirkt, auch solche, die gegen andere Betalaktame resistent sind. Dies umfasst auch Carbapenemase-Bildner (nicht aber MBL und Klasse-D-Betalaktamasen wie OXA 48). Die Indikationen umfassen komplizierte Harnwegsinfekte, Sepsis, Pyelonephritis und nosokomiale bzw. Beatmungspneumonien, insbesondere dann, wenn es sich beim Erreger um Carbapenem-resistente Enterobakterien (CRE) handelt.
Imipenem/Relebactam wirkt gegen Betalaktamasen der Klassen A und C und ist für komplizierte Infektionen der Harnwege und des Abdomens indiziert. Studien zeigten, dass mit dieser Kombination auch die Therapie bei Erregern möglich ist, die an sich gegen Imipenem resistent sind. Der BLI stellt somit die Wirksamkeit des Carbapenems wieder her.
Plazomicin ist ein neuer Vertreter der Gruppe der Aminoglykoside. Das Wirkspektrum umfasst neben MRSA auch bestimmte multiresistente gramnegative Erreger, wie u. a. Enterobakterien einschließlich KPC-Bildnern. Bei komplizierten Harnwegsinfekten zeigte sich Plazomicin nicht unterlegen gegenüber Meropenem. Im Vergleich mit Colistin zeigte Plazomicin bei CRE-Infektionen eine niedrigere Mortalität und auch weniger renale Nebenwirkungen.
Cefiderocol ist das erste Siderophor-Antibiotikum. Vom antibiotischen Wirkmechanismus her ein Cephalosporin, verfügt diese Substanz über einen Strukturteil, der sich als Siderophor an dreiwertiges Eisen bindet. Das bedeutet, dass dieses Antibiotikum über einen aktiven Fe-Transportmechanismus (und zudem durch passive Diffusion) in die Bakterien aufgenommen wird. Cefiderocol soll gegenüber allen bekannten Betalaktamasen stabil sein (insbesondere KPC, OXA, IMP, VIM und NDM) und somit ein extrem breites Wirkspektrum gegen gramnegative Erreger aufweisen, darunter auch Carbapenem-resistente Stämme. Es wirkt gegen die sogenannte APEKS-Gruppe, das sind Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae und Stenotrophomonas maltophilia. Nicht aktiv ist Cefiderocol gegen Anaerobier und grampositive Spezies. Mögliche Indikationen sind Beatmungspneumonien, Sepsis und komplizierte Harnwegsinfekte.
Lefamulin gehört zu den Pleuromutilinen. Diese Substanzen wirken durch Hemmung der 50S-ribosomalen Untereinheit am Peptidyl-Transferase-Zentrum, was zu einer Inhibition der bakteriellen Proteinsynthese führt. Bisher standen Pleuromutiline nur als lokale Substanzen zur Verfügung. Lefamulin ist der erste systemisch verfügbare Vertreter dieser Gruppe. Es weist eine Wirksamkeit gegen CAP-Erreger auf, einschließlich resistenter Pneumokokken, S. aureus und Mycoplasma pneumoniae, wirkt jedoch nicht gegen E. faecium. In einer Phase-III-Studie erwies sich Lefamulin als nicht unterlegen gegenüber Moxifloxacin. Die Substanz kann sowohl i.v. als auch oral verabreicht werden. Lefamulin ist in den USA bereits zugelassen; eine EMA-Zulassung wurde beantragt.
Oritavancin ist ein Vancomycinderivat und wirkt gegen MRSA, Koagulase-negative Staphylokokken, betahämolysierende Streptokokken und E. faecium inklusive VRE. Bis zu einer GFR von 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich, ebenso bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung. Eine Besonderheit ist die sehr lange terminale Halbwertszeit von 245 Stunden, die Oritavancin auch für die ambulante parenterale Antibiotikatherapie (APAT) interessant macht. Bei Haut- und Weichteilinfektionen ist es Vancomycin nicht unterlegen. Aufgrund der langen Halbwertszeit ist bei bestimmten Infektionen eine Einmaldosierung ausreichend. Zu beachten sind Interaktionen mit Kumarinen und die Kontraindikation bei einer gleichzeitigen Gabe von i.v. unfraktioniertem Heparin.
Eravacyclin ist ein i.v. oder oral anwendbares Tetrazyklinderivat. Sein Wirkspektrum umfasst sowohl gramnegative als auch grampositive und anaerobe Bakterien, nicht jedoch Pseudomonas. Bei gramnegativen Stämmen ist es zwei- bis achtmal so potent wie Tigecyclin. Seine Zulassung umfasst Pneumonie, intraabdominelle Infektionen sowie Haut- und Weichteilinfektionen (einschließlich multiresistenter gramnegativer Enterobakterien).
Omadacyclin ist ebenfalls ein neues Tetrazyklinanalogon, das die bakterielle Proteinsynthese hemmt und gegen MRSA, E. faecium (einschließlich VRE), penicillinresistente Pneumokokken und betahämolysierende Streptokokken wirkt. Auch diese Substanz kann i.v. oder oral verabreicht werden.
Neue Chinolone sind Delafloxacin, Nemonoxacin und Avarofloxacin. Bei diesen Inhibitoren der DNA-Gyrase und der bakteriellen Topoisomerase handelt es sich zwar um keine neue Antibiotikaklasse, aber um neue chemische Strukturen, die unterschiedliche, aber mit den bisherigen Fluorchinolonen überlappende Bindungsstellen aufweisen, ohne dass Kreuzresistenzen vorliegen.
Delafloxacin ist seit Dezember 2019 in der EU zugelassen. Es wirkt gegen MRSA, Koagulase-negative Staphylokokken, betahämolysierende Streptokokken, penicillinresistente Pneumokokken, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Ureaplasmen, Mykoplasmen, Legionellen und Chlamydien. Die Biofilmwirkung dieser Substanz entspricht etwa jener von Vancomycin oder Daptomycin. Sie kann gegen Haut-, Lungen-, Bauchund Harnwegsinfektionen mit gramnegativen und grampositiven Erregern (inklusive MRSA) eingesetzt werden.

Literatur: