<p class="article-intro">Seit dem Einzug der Immuntherapie als fixer Bestandteil der Behandlungsalgorithmen beim fortgeschrittenen Lungenkarzinom sowie dank der Zunahme an Möglichkeiten des Einsatzes zielgerichteter Therapieverfahren in den letzten Jahren konnte die Überlebenszeit für Lungenkrebspatienten signifikant gesteigert werden.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Das Lungenkarzinom ist die am häufigsten zum Tode führende maligne Erkrankung.</li> <li>Der Großteil der Patienten wird in fortgeschrittenen Tumorstadien erstdiagnostiziert und kann keiner kurativen Strategie zugeführt werden.</li> <li>Auch bei „Frühkarzinomen“ mit einem kurativen Therapieansatz kommt es häufig zu Rezidiven.</li> <li>Multimodale Behandlungskonzepte reduzieren die Rezidivhäufigkeit und verlängern das Überleben auch in fortgeschrittenen Tumorstadien.</li> </ul> </div> <p>Trotz des Fortschritts in der Therapie wird die Diagnose einer Lungenkrebserkrankung nach wie vor bei ca. drei Viertel der Patienten erst im lokal fortgeschrittenen bzw. fernmetastasierten Setting gestellt, womit kurative Therapiestrategien meist nicht mehr realisierbar sind. Diese bleiben ausschließlich den niedrigeren Stadien vorbehalten, wobei es auch hier leider häufig zu Rezidiven kommt. Zusammenfassend ist die Prognose von Lungenkrebspatienten klar stadienabhängig, insgesamt sterben in unseren Breiten jährlich in etwa genauso viele Patienten am Lungenkarzinom wie am Kolon-, Mamma-, Pankreas und Prostakarzinom kumulativ. Die Implementierung von Screeningprogrammen ist daher dringend gefordert, die wissenschaftliche Evidenz diesbezüglich stetig wachsend.<sup>1, 2</sup></p> <h2>Operative Resektion</h2> <p>Eine operative Resektion in kurativer Intention wird in den Stadien IA1 bis IIIA3 (N2-Befall „single-level“ bzw. „non-bulky“) in jedem Fall angestrebt, häufig im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte.<sup>3</sup> Letztere können im Einzelfall auch in den Stadien IIIB bis IVB (oligometastatisches Setting) zu einem Überlebensvorteil führen, eine Kuration kann hier jedoch meist nicht erreicht werden, was dem Patienten offen zu kommunizieren ist. Eine Pneumektomie ist in diesem Setting tunlichst zu vermeiden. Bei Beschränkung auf eine Lobektomie ist hingegen in einigen Publikationen ein positives Signal im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) zu sehen.<br /> Die Lokalrezidivate ist in den einzelnen Tumorstadien wenig unterschiedlich und reicht von 10 % im Stadium IA bis 15 % im Stadium IIIA. Fernrezidive treten hingegen mit Fortschritt des Tumorstadiums ungleich häufiger auf (15 % im Stadium IA und bis 60 % im Stadium IIIA).<sup>4</sup><br /> Prinzipiell ist eine videoassistierte Operationstechnik dem offenen Verfahren in puncto Schmerzsymptomatik, perioperativer Komplikationen sowie Dauer des Krankenhausaufenthalts überlegen, ohne Nachteile beim onkologischen Outcome.<sup>5</sup><br /> Daten randomisierter Studien zum optimalen Nachsorgeintervall in Bezug auf eine Verlängerung der Überlebenszeit existieren leider nicht. Die meisten Fachgesellschaften empfehlen Kontrollen der Schnittbildgebung zu den folgenden postoperativen Monaten: 3/6/12/18/24/36/48/60 (Tab. 1).<sup>3</sup> Nach 60 Monaten kommt es nur mehr vereinzelt zum Auftreten von Rezidiven. Allerdings steigt ab diesem Zeitpunkt die Rate an Zweitkarzinomen an, sodass grundsätzlich lebenslange lungenfachärztliche Verlaufskontrollen anzuraten sind.<sup>6</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Pneumo_2001_Weblinks_jat_pneumo_2001_s17_tab1_rauter.jpg" alt="" width="550" height="195" /></p> <h2>Strahlentherapie</h2> <p>Als Alternative zur chirurgischen Resektion bietet sich eine SBRT („stereotactic body radiation therapy“) an, welche vor allem bei Karzinomen mit einem Durchmesser von maximal 2 cm eine der Operation vergleichbar niedrige Lokalrezidivrate zeigt.<sup>7</sup><br /> Die Durchführung einer Mediastinalradiatio im multimodalen Setting ist ab einem N2-Lymphknotenbefall indiziert, während es für die Wirksamkeit bei ausschließlichem N1-Befall keine Evidenz gibt.<sup>8</sup><br /> Im Falle einer R1-Resektion sollte das „Tumorbett“ nachbestrahlt werden, falls eine vollständige chirurgische Nachresektion nicht möglich ist.</p> <h2>Chemotherapie</h2> <p>Die Sinnhaftigkeit einer adjuvanten Chemotherapie nach erfolgreicher operativer Resektion wird unter anderem in der LACE-Metaanalyse belegt, welche mehrere Cisplatin-basierte Adjuvanzstudien zusammenfasst. Man muss jedoch anmerken, dass die 5-Jahres-Überlebensrate im gesamten untersuchten Kollektiv nur um ca. 5 % verbessert wird (Abb. 1).<sup>9</sup> Subgruppenanalysen zeigen allerdings einen relevanten Benefit ab einem N1-Befall bzw. bei einer Primärtumorgröße von mindestens 4 cm.<sup>10</sup> Lange Zeit war die Kombination von Cisplatin mit Vinorelbin der Goldstandard im adjuvanten Setting beim NSCLC. Nun belegen die Ergebnisse der JIPANG-Studie, vorgestellt beim ASCO 2019, die gleichwertige Wirksamkeit der Kombination Cisplatin mit Pemetrexed (ausschließlich beim Adenokarzinom) bei signifikant reduzierter Hämatotoxizität.<sup>11</sup><br /> Sollte man sich in höheren Stadien (ab IIIA3) zu einem trimodalen Therapiekonzept entschließen, wird die Chemotherapie neoadjuvant bevorzugt. Einerseits ist davon auszugehen, dass die Compliance „upfront“ höher ist als postoperativ. Andererseits weiß man, dass Patienten die unter neoadjuvanter Chemotherapie einen Krankheitsprogress zeigen, von einer anschließenden Operation nicht profitieren.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Pneumo_2001_Weblinks_jat_pneumo_2001_s18_abb1_rauter.jpg" alt="" width="550" height="324" /></p> <h2><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Pneumo_2001_Weblinks_jat_pneumo_2001_s18_abb2_rauter_kor.jpg" alt="" width="550" height="471" /></h2> <h2>Immuntherapie</h2> <p>Vom Einschlusszeitpunkt eines Patienten in eine Adjuvanzstudie bis zur Publikation der OS-Daten vergehen im Schnitt mindestens 10 Jahre. Aktuelle Immuntherapiestudien im (neo-)adjuvanten Setting suchen daher rascher zu ermittelnde Endpunkte, wie den „major pathological response“, dadurch definiert, dass nach neoadjuvanter Therapie nur noch maximal 10 % der Tumorzellen vital sind.<br /> Erste Ergebnisse in frühen Phasen sind vielversprechend. In den nächsten Jahren werden Ergebnisse mehrerer Phase-IIIStudien zur Kombination von Anti-PD-1 bzw. Anti-PD-L1-Antikörpern mit platinhältigen Chemotherapiedoubletten erwartet.<sup>12</sup></p> <h2>Sonderfall Stadium IIIA4, IIIB, IIIC</h2> <p>In diesen Stadien wird leitlinienkonform eine „definitive simultane Chemoradiatio“ empfohlen, im Falle einer PD-L1-Positivität (mindestens 1 % der Tumorzellen) gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Durvalumab (HR OS 0,68 vs. Placebo; Abb. 2).<sup>13</sup> Die simultane Chemoradiatio ist dem sequenziellen Vorgehen in puncto PFS, OS und Lokalkontrolle überlegen, bezüglich des Auftretens von Fernmetastasen besteht kein Unterschied.<sup>14</sup><br /> Alternativ könnte in Einzelfällen bei außerordentlich gutem Response nach Chemo-Radiotherapie ein operatives Verfahren auch im fortgeschrittenen Stadium III erwogen werden. Diesbezüglich sind die Ergebnisse in der Literatur nicht eindeutig konsensuell bzw. in Anbetracht der Heterogenität dieses Stadiums mit Vorsicht zu interpretieren.<sup>15–17</sup></p> <h2>Sonderfall oligometastatisches Setting</h2> <p>Das „oligometastatische Konzept“ ist bereits seit Mitte der 1990er-Jahre bekannt. Es sollte eine Intermediärstellung zwischen der lokal fortgeschrittenen und der systemischen Erkrankungssituation darstellen und somit als grundsätzlich „mit aggressiven Lokaltherapien heilbares Krankheitsstadium“ angesehen werden. Ähnlich wie im fortgeschrittenen Stadium III sind hier multimodale Therapiekonzepte durchaus effektiv, aber leider meist nicht dauerhaft kurativ.<br /> Unabdingbare Voraussetzung für einen kurativen Ansatz ist die Tatsache, dass sowohl der Primärtumor als auch sämtliche Metastasen einer radikalen Therapie zugeführt werden können. Der Lymphknotenbefall sollte idealerweise nicht über Monolevel N2 liegen.<br /> Die ursprüngliche Definition bezog sich auf das Vorhandensein lediglich einer einzigen Fernmetastase (M1b) und wurde in der Folge auf 1 bis 3 Metastasen in einem Organ erweitert, bevorzugt Gehirn oder Nebenniere. Mittlerweile gibt es auch Autoren, die 1 bis 5 Metastasen unabhängig von der Zahl der betroffenen Organe als „oligometastatisch“ bezeichnen, was die Interpretation der vorhandenen Literatur wiederum erschwert. Die Mehrzahl der rezenten Publikationen erlaubt 3 bis 5 Metastasen und schließt an eine Chemotherapie lokalablative Verfahren (bevorzugt „stereotactic ablative radiotherapy“, SABR) an. Erste OS-Daten sind durchaus vielversprechend, das OS erreicht im Mittel 3 bis 4 Jahre, was deutlich über dem Durchschnitt im Stadium IV liegt.<sup>18, 19</sup></p> <h2>Rezidivtherapie</h2> <p>Im Falle des Auftretens eines Rezidivs ist wie bei der Primärdiagnose ein vollständiges Staging essenziell. In Anbetracht der mittlerweile mannigfaltigen systemischen Therapieoptionen sollte in der Regel auch eine Rebiopsie mit vollständiger Markerdiagnostik angestrebt werden, falls risikoarm durchführbar.<br /> Sollte es sich ausschließlich um einen Oligoprogress handeln, wären naturgemäß wiederum lokalablative Verfahren zu bevorzugen. Bei Vorliegen einer disseminierten Krankheitssituation wäre in jedem Fall eine systemische Therapie einzuleiten. Bei „chemotherapienaiven“ Patienten werden meist Kombinationen aus platinhältigen Chemotherapien mit Anti-PD1-Antikörpern eingesetzt. Bei adjuvant vorbehandelten Patienten kann in Abhängigkeit von der Dauer des behandlungsfreien Intervalls eine alleinige Chemotherapie, eine alleinige Immuntherapie oder eine Kombinationsbehandlung erfolgen. Bei positivem Nachweis einer Treibermutation wird eine entsprechende zielgerichtete Therapie bevorzugt.</p></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> De Koning HJ et al.: Effects of volume CT lung cancer screening: mortality results of the NELSON randomisedcontrolled population based trial. Abstract PL02.05, WCLC, 23.–26. September 2018, Toronto, Kanada <strong>2</strong> National Lung Screening Trial Research Team (NLST): Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. NEJM 2011; 365: 395-409 <strong>3</strong> Onkopedia- Leitlinie Lungenkarzinom, Update 2019 (www.onkopedia. com) <strong>4</strong> Pisters KM, Le Chevalier T: Adjuvant chemotherapy in completely resected non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 3270-8 <strong>5</strong> Lim E et al.: In hospital clinical efficacy, safety and oncologic outcomes from VIOLET: a UK multi-centre RCT of VATS versus open lobectomy for lung cancer. Abstract PL02.06, WCLC, 7.–10. September 2019, Barcelona, Spanien <strong>6</strong> Lou F et al.: Patterns of recurrence and second primary lung cancer in early-stage lung cancer survivors followed with routine computed tomography surveillance. J Thorac Cardiovasc Surg 2013; 145: 75-81 <strong>7</strong> Spratt DE et al.: Recurrence patterns and second primary lung cancers after stereotactic body radiation therapy for early-stage non-small-cell lung cancer: implications for surveillance. Clin Lung Cancer 2016; 17: 177-83 <strong>8</strong> Douillard JY et al.: Impact of postoperative radiation therapy on survival in patients with complete resection and stage I, II, or IIIA non-small-cell lung cancer treated with adjuvant chemotherapy: the adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA) randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 72: 695-701 <strong>9</strong> Pignon JP et al.: Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 2008; 26: 3552-9 <strong>10</strong> Douillard JY et al.: Adjuvant cisplatin and vinorelbine for completely resected non-small cell lung cancer: subgroup analysis of the Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation. J Thorac Oncol 2010; 5: 220-8 <strong>11</strong> Kenmotsu H et al.: Randomized phase III study of pemetrexed/cisplatin (Pem/Cis) versus vinorelbine /cisplatin (Vnr/Cis) for completely resected stage II-IIIA non-squamous non-small-cell lung cancer (Ns-NSCLC): the JIPANG study. ASCO, 31. Mai-4. Juni 2019, Chicago, USA, Abstract 8501 <strong>12</strong> Diehn M: Neoadjuvant immunotherapy: why, how, when? ASCO, 31. Mai-4. Juni 2019, Chicago, USA <strong>13</strong> Antonia SJ et al.: Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. N Engl J Med 2018; 379: 2342-50 <strong>14</strong> Aupérin A et al.: Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 2181-90 <strong>15</strong> Pless M et al.: Induction chemoradiation in stage IIIA/N2 non-small-cell lung cancer: a phase 3 randomised trial. Lancet 2015; 386: 1049-56 <strong>16</strong> Albain KS et al.: Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III nonsmall- cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial. Lancet 2009; 374: 379-86 <strong>17</strong> Eberhardt WE et al.: Phase III study of surgery versus definitive concurrent chemoradiotherapy boost in patients with resectable stage IIIA(N2) and selected IIIB non-small-cell lung cancer after induction chemotherapy and concurrent chemoradiotherapy (ESPATUE). J Clin Oncol 2015; 33: 4194-201 <strong>18</strong> Gomez DR et al.: Local consolidative therapy vs. maintenance therapy or observation for patients with oligometastatic nonsmall- cell lung cancer: long-term results of a multi-institutional, phase II, randomized study. J Clin Oncol 2019; 37: 1558-65 <strong>19</strong> Palma DA et al.: Stereotactic ablative radiotherapy versus standard of care palliative treatment in patients with oligometastatic cancers (SABR-COMET): a randomised, phase 2, open-label trial. Lancet 2019; 393: 2051-8</p>
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