Thema

Demenz-Kongress 2019

Wie kann man Morbus Alzheimer frühzeitig diagnostizieren?

Jatros, 12.03.2020

Bericht:
Dr. Gabriele Senti
Quelle:
1. Krems Demenz-Kongress, Timely Detection of Dementia, 5.–7. November 2019, Krems

Neurologie

Beta-Amyloid und Tau sind spezifische pathophysiologische Marker der Alzheimererkrankung, die bereits früh, in der asymptomatischen Phase der Erkrankung auftreten. Sie korrelieren jedoch nicht zwingend mit der Schwere der Erkrankung und sind auch kein Prädiktor für die Entwicklung einer Demenz. Was braucht es daher (noch), für eine frühe Diagnose von Demenzpatienten?

Wie soll der Beginn der Alzheimererkrankung definiert werden? Mit dem Einsetzen der Demenz, klinisch definiert durch die Manifestation anderer erster Symptome oder biologisch definiert durch die Präsenz von pathophysiologischen Biomarkern, die unabhängig von Symptomen auftreten können? „Ich denke wir können uns wegbewegen von der aktuellen Definition von Morbus Alzheimer als Demenzerkrankung hin zu einer Definition, die mit spezifischen Symptomen startet, die bereits vor der Demenz auftreten“, erklärte Bruno Dubois, Salpetiére Hospital, Sorbonne Université Paris, in seiner Keynote Lecture. Er führt dazu drei Argumente an.

Morbus Alzheimer – eine homogene Erkrankung

Erstens sei Morbus Alzheimer – anders als üblicherweise postuliert – keine heterogene Erkrankung. Sie zeige vielmehr einen eher homogenen Verlauf. Brac & Brac zeigten in ihrer Studie,1 dass die Ausbreitung der Läsionen im Gehirn einer spezifischen Route im Gehirn von Alzheimerpatienten folgt. Basierend auf dieser Route postuliert Dubois zwei Stadien der Alzheimererkrankung: eine Prodromalphase, die hauptsächlich durch ein amnestisches Syndrom charakterisiert ist, und eine darauf folgende Erkrankungsphase, in der das amnestische Syndrom sekundär mit anderen kognitiven und Verhaltensänderungen sowie der Ausbreitung der Läsionen in neokortikale Bereiche des Gehirns assoziiert ist.

Charakteristisches amnestisches Syndrom

Zweitens konnten Dubois und seine Kollegen zeigen, dass mit der Alzheimerdemenz (AD) ein bestimmtes Muster der Gedächtnisstörung verbunden ist. Der Prozess des Erinnerns läuft in drei Phasen ab: Erfassen der Information – Speicherung im Hippocampus – Abrufen der gespeicherten Information. Bei Alzheimerpatienten ist die Funktion des Hippocampus beeinträchtigt und somit die Fähigkeit, aufgenommene Informationen zu speichern. Dubois und Kollegen haben dies untersucht und 2004 dieses für die AD typische anamnestische Syndrom des „hippocampalen Typs“ beschrieben.2
„Die Defizite bei Alzheimerpatienten liegen nicht beim Abrufen der Information, sondern bereits im vorangegangenen Schritt des Abspeicherns“, erörtert Dubois. Charakteristisch für das anamnestische Syndrom sind:

  • Es ist relativ spezifisch für AD.
  • Es tritt in jeder Phase der Erkrankung auf, sogar in der Prodromalphase.
  • Es kann die Zeitspanne bis zur Konversion in Demenz vorhersagen.
  • Es ist der beste Prädiktor für die Alzheimerpathologie.

Biomarker als Weg zur frühestmöglichen Diagnose

In einer Publikation aus dem Jahr 2014 postulieren Dubois und Kollegen zwei Arten von Biomarkern: pathophysiologische und topografische Marker.3 Pathophysiologische Marker (CSF-β-Amyloid-Level, CSF-Tau-Level, Amyloid- PET, Tau-PET) sind spezifisch für die Erkrankung. Sie reflektieren die In-vivo-Pahologie (Veränderungen in der Amyloid- und Tau-Last), korrelieren jedoch nicht notwendigerweise mit der Schwere der Erkrankung. Sie sind in allen Stadien der Erkrankung präsent – auch im noch asymptomatischen Stadium – und sind indiziert für Inklusion in die Protokolle klinischer Studien. Topografische Marker sind weniger spezifisch für Erkrankung, indizieren die klinische Schwere der Erkrankung, sind jedoch möglicherweise in frühen Stadien noch nicht detektierbar. Sie können zur Quantifizierung der Zeit bis zum Ausbruch der Erkrankung herangezogen werden und sind ein Maß für das Fortschreiten der Erkrankung.

Alzheimerdemenz – eine klinischbiologische Einheit

Unter Berücksichtigung dieser Unterscheidung hat die „International Working Group“, in der Dubois tätig ist, 2014 Kriterien zur Diagnose der AD3 vorgeschlagen: Immer und in jedem Stadium der Erkrankung basiert die Diagnose der AD auf einer klinisch-biologischen Einheit charakterisiert durch einen spezifischen Phänotyp (typische AD oder atypische AD) in Kombination mit der Präsenz pathophysiologischer Marker. AD beginnt demnach mit den ersten spezifischen Symptomen und umfasst die Prodromalphase und die Demenzphase (Abb. 1). Die typische AD ist charakterisiert durch ein frühes anamnestisches Syndrom des hippocampalen Typs, das isoliert vorkommen oder mit anderen klinischen oder verhaltensändernden Symptomen vorkommen kann. Die atypische AD tritt weniger häufig auf, ist aber gut charakterisiert durch ihren klinischen Phänotyp (logopenische Aphasie, posteriore kortikale Atrophie, frontale Variante der AD). Die Diagnose benötigt in vivo Evidenz in Form von pathophysiologischen Markern. In der präklinischen Phase der AD wird unterschieden zwischen asymptomatischen Personen, die ein Risiko für AD tragen, also kognitiv unauffällige Individuen mit in vivo bestätigten pathophysiologischen Biomarkern der AD, und Personen mit präsymptomatischer AD, kognitiv unauffällige Individuen mit einer bestätigten autosomal dominanten Mutation.

Frühzeitige Behandlung – der Schlüssel zum Erfolg?

Die Entwicklung nahezu aller Medikamente zur Behandlung der milden bis moderaten Demenz in AD, in den letzten Monaten und Jahren wurden mittlerweile abgebrochen. „Die Studien waren negativ, denn die Medikamente konnten die Symptome nicht verringern. Sie wirkten jedoch alle aktiv auf die Läsionen und verringerten die Amyloidlast in vivo“, so Dubois. Laut dem Experten sollte diese Beobachtung zum Anlass genommen werden, über einen „conceptual shift“ nachzudenken: Die Behandlung der AD sollte so früh wie möglich erfolgen, in der Prodromalphase oder in der präklinischen Phase. Es wäre essenziell, die zerebralen Läsionen zu behandeln, bevor sich klinische Symptome überhaupt manifestieren.

Was braucht es zur Risikoeinschätzung?

An diesem Punkt stellt sich jedoch die Frage: Sollen alle Personen bereits in der präklinischen Phase der AD behandelt werden? Welche Personen, die kognitiv normal aber biomarkerpositiv sind, werden AD entwickeln? Wie können diese identifiziert werden? Es ist mittlerweile bekannt, dass dies nur anhand der Läsionen im Gehirn nicht möglich ist. Studien ergaben eine Diskrepanz zwischen der Last an Läsionen und dem Abschneiden in kognitiven Tests. „Ohne Zweifel müssen Läsionen vorliegen, bevor sich eine AD entwickelt. Läsionen alleine sind aber möglicherweise nicht ausreichend. Andere Faktoren müssen hinzukommen die die Progressionsrate erhöhen können“, erklärte Dubois. Mögliche risikoerhöhende Marker sind: die positive Testung auf CSF Biomarker, der Alterungsprozess, TOMM40, familiäre AD-Fälle, subjektive Beschwerden über kognitive Beeinträchtigung, vaskuläre Fakoren, APOE4, Amyloid-PET +. Zu den risikosenkenden Faktoren zählen die Neuroplastizität, eine Hyperaktivität der verbleibenden Neuronen, genetische Faktoren, die schützen, und kognitive Reserven. Den genauen Algorithmus gilt es nun herauszufinden.

Die Insight-Studie

Die Insight-Studie4 war auf die Identifikation solcher Progressionsmarker ausgerichtet. Sie basierte auf dem longitudinalen Monitoring einer aktiven Kohorte von 318 Menschen über 70 Jahre (Beginn Mai 2013). Alle berichteten über subjektive Beeinrächtigungen des Gedächtnisses trotz normaler kognitiver und Gedächtnisleistung in standardisierten Tests. Bei 28% dieser Teilnehmer wurden Amyloid-Läsionen im Gehirn detektiert. Sie wiesen jedoch zu diesem Zeitpunkt in kognitiven, funktionalen oder Verhaltenstests keine Unterschiede zu Amyloid-negativen Patienten auf. In strukturellen (MRI) oder metabolischen (PET-FDG) Neuroimaging-Verfahren konnten keine Unterschiede detektiert werden. Die Probanden wurden über 2,5 Jahre regelmäßig untersucht, in dieser Zeit etwickelten vier von ihnen AD. Diese vier Patienten wiesen bei Eintritt in die Studie prädiktive Faktoren wie höheres Alter, höhere Amyloid-Last und geringeres Volumen im Hippocampus auf. Die anderen 72% der Patienten zeigten einen stabilen Verlauf und wiesen trotz Amyloid-Läsionen keine Demenzsymptome auf. Die Studienresultate zeigten, dass Amyloid-Läsionen nicht automatisch zu kognitiven, morphologischen, metabolischen oder funktionellen Veränderungen bei Patienten führen. Zudem wurde basierend auf EEG-Daten ein Kompensationsmechanismus beschrieben. Die Autoren postulierten ein Konzept der präklinischen Kompensation, in dem kognitive Reserven das Fortschreiten der Erkrankung verzögern.

Fazit

„Das Vorhandensein von Biomarkern definiert lediglich das Risiko für eine Alzheimerdemenz. Eine AD basierend auf Biomarkern zu diagnostizieren kann im präklinischen Stadium eine Fehlerquelle darstellen. Solange unklar ist, welche Biomarkerkombination im präklinischen Stadium mit der Progression in die klinische Phase der Erkrankung verbunden ist, ist es besser, vorsichtig zu sein und von einem Konzept auszugehen, in dem die Erkrankung mit den ersten klinischen Symptomen startet“, schloss Dubois seinen Vortrag.

Literatur: