Fachthema

Assistierte Reproduktion und neonatales Outcome

Jatros, 09.03.2020

Autor:
Univ.-Prof. Dr. Bernhard Resch
Univ.-Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde
Medizinische Universität Graz
E-Mail: bernhard.resch@medunigraz.at

Gynäkologie & Geburtshilfe

Sind die Verfahren der assistierten Reproduktionstechnologien (ART) immer der Schlüssel zum Erfolg? Gibt es Bedenken, dass die Fehlbildungsrate erhöht sein könnte? Im Wesentlichen funktionieren die Verfahren der In-vitro-Fertilisation (IVF) oder der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) gut und die Wahrscheinlichkeit für gesunde Kinder ist hoch.

Keypoints

  • Alle Metaanalysen zeigen, dass die Rate an frühgeborenen und untergewichtigen Kindern erhöht ist. Damit sind auch negative Langzeitfolgen hinsichtlich der neurokognitiven und psychomotorischen Entwicklung möglich, wobei die Datenlage überwiegend positiv ist.
  • Ursache ist eher beim infertilen Paar zu suchen als bei der jeweiligen Technologie.
  • Eine gering erhöhte Fehlbildungsrate scheint insbesondere mit der ICSI assoziiert zu sein.

Das Thema ist brisant, da in den Vereinigten Staaten etwa 7,5 Millionen Frauen von Infertilität betroffen sind und etwa 1 von 8 Paaren Probleme hat, ein Kind zu bekommen.1 In Deutschland bleiben ca. 12–15% der Partnerschaften trotz eines Kinderwunsches kinderlos. Die Ursachen liegen zu etwa 40% bei der Frau und zu 40% beim Mann, 20% betreffen das Paar. Es gibt jedoch auch 30:30:30-Prozentangaben, wobei die restlichen 10% ungeklärt bleiben.
Unter ART („artificial reproductive technology“) werden hauptsächlich zwei Verfahren zusammengefasst, IVF (In-vitro-Fertilisation) und ICSI (intrazytoplasmatische Spermieninjektion). Die klassischen Behandlungsschritte sind Förderung der Eizellreifung, Kontrolle der Eizellreifung, Auslösen des Eisprungs, Eizellgewinnung, Samengewinnung, Befruchtung der Eizellen entweder passiv mittels IVF (Imprägnation im Wärmeschrank) oder aktiv mittels ICSI (Auswählen eines Spermiums und direkte Injektion), abschließend erfolgt die Übertragung der Embryonen.
Mögliche Zielparameter bei der Frage nach dem kindlichen Outcome können die Frühgeborenenrate, die Morbidität, Fehlbildungen („birth defects“), die Mortalität und die Langzeitentwicklung sein. Gibt man in der PubMed-Recherche „IVF and neonatal outcome“ ein, erhält man über 1000 Beiträge, und selbst an Übersichtsarbeiten zu diesem Thema findet man über 100 Einträge. Daher habe ich mich in diesem kurzen Review auf aktuelle Übersichtsarbeiten und einige wenige prägnante Studien beschränkt, sodass eine Aussage zum derzeitigen Wissensstand möglich ist.
Der schnelle Blick in eine rezente Übersichtsarbeit zeigt, IVF-Behandlungen sind der effektivste Weg, um Infertilität zu behandeln, und diese Behandlungen sind im Allgemeinen sowohl für die werdende Mutter als auch für das Kind sicher.1
In einem rezenten Review werden die meisten Kinder als gesund angeführt, jedoch finden sich Hinweise auf erhöhte Assoziationen mit unerwünschten Ereignissen (geburtshilflich und perinatal, vermehrt angeborene Anomalien) und mit schlechterer neurokognitiver Entwicklung und potenziellen metabolischen Störungen.2 Hauptproblem sind die vermehrt auftretenden Mehrlingsschwangerschaften, jedoch werden die unerwünschten Ereignisse („adverse events“) häufiger bei Einlingen beobachtet, sodass die Infertilität als Risikofaktor per se diskutiert wird. Zusätzliche Sorgen bereiten die im Tiermodell nachgewiesenen epigenetischen Veränderungen bezüglich Wachstum und Entwicklung.2
Eine südaustralische Studiengruppe verknüpfte das Geburtenregister mit einem Fehlbildungsregister und konnte bei 6163 von 308 974 Geburten nach ART nachweisen, dass ein 1,3- bzw. 1,5-fach erhöhtes Geburtsdefekt-Risiko nach ART bestehe (assistierte Konzeption mit „birth defects“ 8,3% vs. spontane Konzeption 5,8%).3 In der Multivarianzanalyse war IVF kein signifikanter Risikofaktor mehr unter Berücksichtigung elterlicher Faktoren, ICSI blieb jedoch ein signifikanter Faktor für schlechteres Abschneiden.3
Weitere Aussagen in der Literatur waren, dass die Oozytenspende (OD) versus autologes Oozyt (AO) ein 2-fach erhöhtes Risiko für Frühgeborene und „Low birth weight“(LBW)-Kinder (OD und FET vs. AO) in sich birgt4, der Transfer gefrorener Embryonen jedoch das relative Risiko für untergewichtige Kinder („small for gestational age“, SGA), LBW und Frühgeborene senkt.5 Die Frage, was besser sei – Transfer gefrorener Embryonen (FET), IVF oder ICSI? –, ergab bei einer Analyse von 13 Studien mit 126 911 Müttern keinen Unterschied. Bei IVF/ICSI zeigte sich ein höheres Risiko für Frühgeborene (OR: 1,14) und LBW-Kinder (OR: 1,48) – geringe, aber doch spürbare und statistisch signifikante Risikoerhöhungen.6
Der interessanten Studienfrage, ob „Sponsorship“ eine Rolle bei randomisierten kontrollierten Studien (RCT) hinsichtlich kompletter und objektiver Berichte der Studienergebnisse eine Rolle spiele, ging eine Arbeitsgruppe nach.7 Hierfür wurden 180 RCT, wovon 114 registriert waren, zur Analyse herangezogen. Davon konnten 21 Studien (18%) wirklich von primären Outcomes berichten, die sich von jenen im Studienregister („trial registry“) unterschieden und somit Indikatoren für Sponsoreinflüsse waren. Demnach bestehen partiell Inkonsistenzen, die auf selektive Berichterstattung hinweisen.7
2019 ist eine finnische Studie der Frage nach dem Outcome der Kinder nach ART nachgegangen und hat hierbei einen interessanten neuen Zugang gewählt.8 Zwischen 1995 und 2000 wurden 1245 von 2776 Kindern nach ART in die Studie aufgenommen, die ein Geschwisterkind nach spontaner Konzeption hatten. In Summe hatten Kinder nach ART gegenüber Kindern nach natürlicher Konzeption ein niedrigeres Gewicht und ein um 2,15% erhöhtes Frühgeburtsrisiko. Interessant ist die Analyse des „within family sample“ (1245 Kinder, 625 nach ART), denn fast zwei Drittel der Kinder nach ART waren Erstgeborene (62%), und das Risiko, ein Mehrling mit niedrigem Gewicht zu sein, war fast 10-mal höher. 744 Kinder nach ART waren vor den natürlich empfangenen Geschwistern geboren worden und hatten häufiger ein niedriges Gewicht (SGA) und eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, ein LBW-Kind und ein Frühgeborenes zu werden. Von den 464 Kindern mit ART und Geburt nach den natürlichen Geschwisterkindern war der vorherige Zusammenhang viel schlechter wahrzunehmen und umgekehrt proportional zum Geburtsgewicht.
Die Detailanalyse innerhalb der Familien ergab im Vergleich, nach Berücksichtigung von kindlichem Geschlecht und Vorliegen einer Mehrlingsgeburt sowie Geburtsreihenfolge und elterlichen Charakteristika, nur noch geringe und im realen Leben vernachlässigbare Unterschiede (–31 g Gewichtsunterschied und um 1,56 Prozentpunkte mehr Frühgeborene).8
In einer prospektiven Follow-up-Studie über 7–8 Jahre in Finnland wurden 255 „Singleton“(Einling)-ART-Kinder (IVF und ICSI) mit 278 Kindern nach natürlicher Konzeption verglichen.9 Es fand sich kein Unterschied in der Anzahl sozialer und kognitiver Entwicklungsprobleme, jedoch geschlechterspezifische Unterschiede, und in der ART-Gruppe gab es keine Unterschiede zwischen IVF und ICSI.9 Bezogen auf die neurokognitive Entwicklung der Kinder nach ART bestehen berechtigte Sorgen. Laut einem Übersichtsartikel mit dem interessanten Titel „I was born following ART, how will I get on at school?“ fanden die meisten Studien unter Verwendung verschiedener Testbatterien jedoch keine Unterschiede zwischen Kindern nach ICSI, IVF und natürlicher Konzeption.10 Bezogen auf die Intelligenzentwicklung nach ART scheint ein minimaler Effekt im Vergleich von Geburtsgewicht, Gestationsalter, sozioökonomischem Status und elterlichem Ausbildungsniveau zu bestehen.10

Fazit

Zusammenfassend haben Kinder nach ART ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse (Frühgeburtlichkeit und niedriges Geburtsgewicht). Ursache dafür ist eher nicht die Methode der ART, sondern wahrscheinlich familiäre Faktoren in Zusammenhang mit der Infertilität. Das Langzeitoutcome ist gut.

Literatur: