Fachthema

DPP-4-Hemmer, GLP-1-Rezeptoragonisten, SGLT2-Hemmer

Kardiovaskuläre Endpunktstudien 2019

Jatros, 05.03.2020

Autor:
Univ.-Prof. Dr. Thomas C. Wascher
Fachbereich Diabetes
1. Medizinische Abteilung
Hanusch-Krankenhaus, Wien
E-Mail: thomas.wascher@oegk.at

Diabetologie & Endokrinologie | Kardiologie & Gefäßmedizin

Im Jahr 2008 wurde von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde für Arzneimittel (Food and Drug Administration, FDA) in einer Regulative festgeschrieben, dass alle zukünftig zuzulassenden antidiabetischen Medikationen (inkl. neuer Insuline) ihre kardiovaskuläre Sicherheit – zusätzlich zur antidiabetischen Wirksamkeit – nachzuweisen haben.

Keypoints

  • Für Linagliptin wurde die kardiovaskuläre Sicherheit eindeutig dokumentiert, zugleich kann auch Glimepirid als kardiovaskulär sicher eingestuft werden.
  • GLP-1-RAs müssen für die Behandlung von Patienten mit manifester Gefäßerkrankung leitliniengemäß als Standard gesehen werden und sollen bei Patienten ohne manifeste Gefäßerkrankung zur kardiovaskulären Prävention erwogen werden.
  • Für SGLT2-Hemmer wurde in einer spezifisch nierenkranken Population ein nephroprotektiver Effekt gezeigt und ein kardiovaskulärer Benefit bei HFrEF auch in einem Kollektiv ohne Diabetes.
  • Der Einsatz von SGLT2-Hemmern und GLP-1-Rezeptoragonisten wurde deutlich priorisiert, dafür steht nun noch mehr Evidenz zur Verfügung.

Die Studien wurden üblicherweise in Form sogenannter „kardiovaskulärer Endpunktstudien“ („cardiovascular outcome trials; CVOTs) durchgeführt und führten zu einer dramatischen Verbreiterung der Evidenz zur antidiabetischen Therapie. Tabelle 1 fasst den Stand des Wissens zur kardiovaskulären (und renalen) Sicherheit der verfügbaren antidiabetischen Therapien – inklusive der älteren Substanzen – zusammen.
Für drei Substanzklassen wurden im Jahr 2019 neue CVOTs veröffentlicht. Das sind DPP-4-Hemmer, SGLT2-Hemmer und GLP-1-Rezeptoragonisten. Einige dieser Studien müssen im Kontext mit bereits vorher entweder nur „online first“ oder auch als Vollpublikation veröffentlichten Studien gesehen werden. Diese sollen daher auch beleuchtet werden.

DPP-4-Hemmer

In den beiden Studien CARMELINA und CAROLINA wurde der DPP-4-Hemmer Linagliptin untersucht – einmal mit Placebo als Vergleichssubstanz und einmal gegen den Sulfonylharnstoff Glimepirid. Ein wichtiger Unterschied zwischen den beiden Studien war dabei das kardiovaskuläre Backgroundrisiko. In CARMELINA waren 57% der Patienten kardiovaskulär vorerkrankt, 74% hatten eine chronische Nierenerkrankung zumindest im Stadium 3 und 33% der Studienteilnehmer beides. Die Teilnehmer an CAROLINA hingegen waren nur zu 34% kardiovaskulär vorerkrankt, eine CKD im Stadium von zumindest 3 fand sich bei 19,6% der Studienpopulation. Dementsprechend betrug – in den Placebogruppen – die Rate für das Auftreten des primären Endpunktes (3-Punkt-MACE; kardiovaskulärer Tod oder nicht tödlicher Herzinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall) in CAROLINA 2,1 Fälle pro 100 Patientenjahre, in CARMELINA hingegen 5,6 pro 100 Patientenjahre – ein mehr als 2,5-fach höheres Risiko. In beiden Studien fand sich bezüglich des Auftretens des primären Endpunktes kein Unterschied zwischen Linagliptin und der Vergleichssubstanz. Ebenso zeigten sich keine Unterschiede bezüglich renaler Endpunkte oder der Hospitalisierung für Herzinsuffizienz. Das Risiko für Hypoglykämien war jedoch in CAROLINA gegenüber Linagliptin deutlich erhöht. Schwere Hypoglykämien waren dabei in der mit Glimepirid behandelten Gruppe beinahe 7-mal so häufig (65 vs. 10), Hospitalisierungen wegen Hypoglykämien mehr als 10-mal so häufig (27 vs. 2). Damit ist einerseits die kardiovaskuläre Sicherheit für Linagliptin über ein weites Spektrum des Backgroundrisikos eindeutig dokumentiert. Andererseits liegen aber erstmals mit CAROLINA kardiovaskuläre Sicherheitsdaten für einen Sulfonylharnstoff vor und es darf im Umkehrschluss der Studie Glimepirid als kardiovaskulär sicher angesehen werden.

GLP-1-Rezeptoragonisten

Semaglutid ist der erste GLP-1-RA, der sowohl in einer einmal wöchentlich subkutan wie auch in einer täglich per os zu verabreichenden galenischen Form entwickelt wurde. SUSTAIN-6 (s.c. Semaglutid) wurde zwar bereits 2016 veröffentlicht, soll hier aber nochmals diskutiert werden. Tabelle 2 stellt die Basisdaten wie auch die zentralen Resultate der beiden Studien SUSTAIN-6 und PIONEER-6 gegenüber.
Beide Studien liefern also – wenn auch mit heterogenen Resultaten – Evidenz dafür, dass Semaglutid ebenfalls kardiovaskulär protektive Eigenschaften hat. Bedacht werden muss jedoch, dass es sich um kurze und kleine Studien handelte. So traten in SUSTAIN-6 nur 254 primäre Endpunkte auf und in PIONEER-6 nur 137 (verglichen etwa mit 1257 in REWIND). Das erklärt auch, warum bei sehr vergleichbaren Hazard-Ratios für den 3-Punkt-MACE in SUSTAIN-6, nicht aber in PIONEER-6 eine Signifikanz beobachtet werden konnte.
REWIND hat von allen Studien, welche die kardiovaskulären Effekte von GLP-1-RAs untersucht haben, bei Weitem das längste Follow-up (5,4 Jahre). Der Anteil von Patienten ohne manifeste kardiale Ischämie oder vorangegangenes Gefäßereignis war deutlich höher (68,5%) wie auch der Anteil weiblicher Studienteilnehmer (46,3%). Des Weiteren war das kardiovaskuläre Risiko der Population (3-Punkt-MACE Placebo 2,66 pro 100 Patientenjahre) niedriger und die glykämische Ausgangssituation besser (HbA1c 7,3%) als in anderen Endpunktstudien mit GLP-1-RAs. Insgesamt traten im Verlauf der Studie 1257 primäre Endpunkte auf. Dieser wurde statistisch signifikant (p=0,026) relativ um 12% – absolut von 13,4 auf 12,0% – gesenkt. Eine signifikante Reduktion der Mortalität (weder gesamt noch kardiovaskulär) wurde in der Studie nicht beobachtet. Hinsichtlich der Analyse präspezifizierter Subgruppen gab es insbesondere keinerlei Hinweise darauf, dass der Effekt von Dulaglutid sich bei Patienten mit und ohne manifeste Gefäßerkrankung unterscheidet.
Durch die 2019 veröffentlichten Studien wird die Klasse der GLP-1-RAs noch deutlicher in das Therapiekonzept der antihyperglykämischen Therapie etabliert. GLP-1-RAs müssen für die Behandlung von Patienten mit manifester Gefäßerkrankung leitliniengemäß als Standard gesehen werden und sollen bei Patienten ohne manifeste Gefäßerkrankung jedenfalls zur kardiovaskulären Prävention erwogen werden.

SGLT2-Hemmer

Die aktuellen Studien mit den SGLT2-Hemmern Canagliflozin und Dapagliflozin stellen insoferne Besonderheiten dar, als es sich um keine der klassischen CVOTs mehr handelt. Vielmehr wurden erstmals in spezifischen Studienpopulationen jene Hinweise weiter untersucht, die in den CVOTs hinsichtlich Protektion vor Progression der Nephropathie wie auch vor Auftreten oder Verschlechterung einer Herzinsuffizienz beobachtet werden konnten.
In CREDENCE wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes und einer glomerulären Filtrationsrate von 30 bis 2 Körperoberfläche plus einer Makroalbuminurie eingeschlossen. Die mittlere GFR betrug dabei 56 ml/min/1,73m2 Körperoberfläche. Primärer Endpunkt war ein zusammengesetzter renaler Endpunkt aus Verdoppelung des Serumkreatinins, terminaler Nierenerkrankung, renalem Tod und kardiovaskulärem Tod. 4401 Patienten im mittleren Alter von 63 Jahren wurden im Median 2,62 Jahre beobachtet. Das mittlere HbA1c betrug 8,3%, die mittlere Diabetesdauer 15,8 Jahre. Abbildung 1 zeigt den Kaplan-Meier-Plot für diesen Endpunkt. Es konnte eine hochsignifikante Reduktion um 30% beobachtet werden. Ebenso wurden in CREDENCE starke, jedoch nicht signifikante Trends in Bezug auf eine Reduktion der Gesamtmortalität (HR: 0,83; 95% CI: 0,68–1,03) wie auch der kardiovaskulären Mortalität (HR: 0,78; 95% CI: 0,61–1,00) beobachtet. Damit ist CREDENCE die erste Studie, die in einer spezifisch nierenkranken Population den nephroprotektiven Effekt eines SGLT2-Hemmers zeigen konnte. Die Resultate der Studie spiegeln wider, was eine rezente Metaanalyse der CVOTs mit SGLT2-Hemmern in dieser Hinsicht schon dringend nahegelegt haben.
DAPA-HF ist eine Studie, in der der Effekt von Dapagliflozin auf Parameter der Herzinsuffizienz und Mortalität bei Patienten mit HFrEF (Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurfsfraktion) untersucht wurde. Die große Besonderheit dieser Studie ist, dass erstmals ein SGLT2-Hemmer in einer Endpunktstudie bei Nicht-Diabetikern zum Einsatz kam. Rund 60% der Studienpopulation hatten bei Rekrutierung keinen Diabetes. Primärer Endpunkt war eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder Besuch einer Notfalleinrichtung mit dortiger Herzinsuffizienzbehandlung. 4744 Patienten im mittleren Alter von 66 Jahren wurden im Median 18 Monate beobachtet. Abbildung 2 zeigt anhand des Kaplan-Meier-Plots die hochsignifikante Reduktion dieses Endpunktes. Ebenso konnte eine statistisch signifikante Reduktion der kardiovaskulären Mortalität um 18% sowie der Gesamtmortalität um 17% beobachtet werden. Von besonderer Bedeutung ist die Tatsache, dass bezüglich der Reduktion des primären Endpunktes kein wie auch immer gearteter Unterschied zwischen Studienteilnehmern mit und ohne Diabetes beobachtet werden konnte. DAPA-HF ist damit der erste CVOT, der einen kardiovaskulären Benefit in einem Kollektiv ohne Diabetes zeigen konnte.
Im Lichte dieser Resultate können CREDENCE und DAPA-HF wohl als Vorboten einer deutlichen Indikationserweiterung der SGLT2-Hemmer gesehen werden.

Fazit

Insgesamt bedeuten die Studien des Jahres 2019, dass für die deutliche Priorisierung der SGLT2-Hemmer und GLP-1-Rezeptoragonisten in praktisch allen Leitlinien weltweit noch mehr unterstützende Evidenz zur Verfügung steht.

Literatur: