Ein Update und ein Blick in die Zukunft

Transkranielle Gleichstromstimulation zur Behandlung des Schlaganfalls

Leading Opinions

Autor:

Tina Henneken, MSc

Center for Neuroprosthetics (CNP) and Brain Mind Institute (BMI) Swiss Federal Institute of Technology (EPFL Valais) Clinique Romande de Réadaptation, Sion Center for Neuroprosthetics (CNP) and Brain Mind Institute (BMI) Swiss Federal Institute of Technology (EPFL), Genf

Autor:

Prof. Dr. med. Friedhelm Christoph Hummel

27.02.2020

Schon seit mehr als 2000 Jahren ist es ein grosses Ziel von Ärzten, die Funktion des Gehirnes nicht invasiv zu beeinflussen, um Funktionen zu verbessern und krankheitstypische Symptome zu behandeln. Bereits seit den 1950er-Jahren wird technologiebasierte Hirnstimulation erforscht. Seit mehr als 15 Jahren findet der Ansatz zunehmend einen Platz in neurowissenschaftlicher und klinischer Forschung und beginnt sich im klinischen Alltag zu etablieren.1 <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>tDCS ist nicht invasiv, schmerzfrei, sicher, simpel anzuwenden, sogar selbst applizierbar und kostengünstig.</li> <li>Ist der kortikospinale Trakt (CST) stark geschädigt, ist der Effekt von tDCS auf den prämotorischen Kortex (PMv) grösser als auf den primärmotorischen Kortex (M1). Ist der KST wenig geschädigt, ist der tDCS-Effekt auf den M1 grösser als auf den PMv.</li> <li>Der Alltagsübertrag ist noch schwierig, da die Anwendung noch nach dem «One suits all»-Prinzip geschieht. Weitere Forschung ist notwendig, um die Mechanismen von tDCS vollständig verstehen zu können.</li> <li>Erste Schritte in Richtung präzisionsbasierter Medizin beinhalten die Stratifizierung von Patienten, um die Therapie individuell massschneidern zu können.</li> </ul> </div> Obwohl sehr vielversprechend, gibt es nach wie vor Limitationen, offene Fragen und Herausforderungen mit dieser Technologie, vor allem im Bereich der klinischen Anwendung und der erzielten klinischen Effektgrössen. Neue Konzepte mit Fokus auf Präzisionsmedizin-basierte Ansätze ermöglichen in Zukunft eine massgeschneiderte interventionelle Therapie, um das volle Potenzial von tDCS nutzen zu können. Schlaganfall gilt als eine der häufigsten Erkrankungen weltweit und ist einer der führenden Gründe von Morbidität, Mortalität und Langzeitbehinderung.2 Trotz der sich verbessernden medizinischen Akutversorgung des Schlaganfalls (Stroke-Unit-Versorgung, Thrombolyse, Thrombektomie) und der anschliessenden Neurorehabilitation im stationären und ambulanten Rahmen bleibt der Schlaganfall nach wie vor einer der Hauptgründe für bleibende Behinderung im alltäglichen Leben.2 Umso stärker treten Weiterentwicklungen von neurotechnologischen Behandlungsansätzen (Robotik, virtuelle Realität und nicht invasive Hirnstimulation) in den Vordergrund, um die kortikale Restitution und folglich den funktionellen Rehabilitationserfolg positiv zu beeinflussen.1, 4 Zu den nicht invasiven Verfahren zählen transkranielle Magnetstimulation (TMS) und transkranielle elektrische Stimulation (tES). Im Bereich psychiatrischer Erkrankungen beispielsweise ist tDCS als Add-on bei uni- und bipolarer Depression eine etablierte therapeutische Methode, wie eine Metaanalyse von Moffa et al. von 2019 aufzeigt.3 tDCS ist ein Verfahren, bei dem Hirnregionen durch die nicht invasive Applikation von schwachem Strom polarisiert werden. tDCS löst fokale reversible Veränderungen kortikaler Erregbarkeit aus, abhängig von der Polarität, Stärke und Dauer der Stimulation.1, 12 Diese Technik kann dadurch gezielt die Hirnfunktion und Neuroplastizität modulieren, ist schmerzlos, kosteneffektiv, simpel anzuwenden und hat damit ein exzellentes Nebenwirkungsprofil. Trotz des günstigen Nebenwirkungsprofils und der durchaus vielversprechenden ersten Ergebnisse bestehen noch offene Fragen, die vor Implementierung in den klinisch-rehabilitativen Alltag nach Schlaganfall geklärt werden müssen, um einen bestmöglichen Therapieerfolg zu erzielen. Grund dafür ist, dass bisher vor allem kleine Proof-of-Concept-Studien mit selektierten Patientengruppen durchgeführt wurden, und der Versuch, diese direkt für die Gesamtpopulation nach dem Prinzip «One suits all» zu übertragen.5, 6 Dieses «One suits all»-Prinzip führte zu heterogenen Ergebnissen in heterogenen Kohorten von Schlaganfallpatienten mit «Respondern» und «Non-Respondern». Es wird mehr und mehr klar, dass mit einer «One suits all»-Strategie nicht für alle Patienten ein zufriedenstellender Therapieerfolg erzielt werden kann, denn nur eine individuell auf den Patienten massgeschneiderte Intervention, basierend auf Präzisionsmedizin, wird einen bestmöglichen Therapieerfolg ermöglichen können. Generell gilt, dass man, um massgeschneiderte Präzisionsmedizin-basierte Therapien durchführen zu können, einen Parameter (Biomarker) benötigt, um die Patienten für die jeweils beste Therapie zu stratifizieren. Dasselbe gilt auch für technologiebasierte Hirnstimulationsmethoden. Auch hier ist es essenziell, «Biomarker» zu bestimmen, die den Erholungsverlauf und den Therapieerfolg prognostizieren können, um die Patienten zu stratifizieren und einen spezifischen Hirnstimulations-basierten Behandlungsplan individuell erstellen zu können.1, 7, 8 In den vergangenen 10 Jahren kristallisierte sich als ein vielversprechender Biomarker beim Schlaganfall die Integrität des kortikospinalen Trakts (CST) heraus. Das Mass der Unversehrtheit bzw. der Schädigung bestimmt massgeblich den zu erwartenden Rehabilitationserfolg und hilft diesen vorauszusagen.9, 10 Die Schädigung des CST lässt sich entweder mit der Ableitung motorisch evozierter Potenziale (MEP), durch transkranielle Magnetstimulation (TMS) oder mittels struktureller MRT-basierter Bildgebung feststellen.9 Die Integrität des CST nach dem Schlaganfall stellt einen vielversprechenden Prädiktor dar, mit dem möglicherweise die Effizienz der nicht invasiven Hirnstimulation des motorischen Kortex (M1) vorherzusagen ist.9 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Leading Opinions_Neuro_2001_Weblinks_lo_neuro_2001_s16_abb1_hummel.jpg" alt="" width="800" height="209" /> <h2>tDCS in der praktischen Anwendung</h2> Generell finden sich in der Literatur die meisten Daten zur Anwendung von tDCS zur Stimulation des M1, um die kortikale Erregbarkeit und die motorische Funktion des paretischen Arms und der Hand zu verbessern.1, 11 Zur Anwendung kommen vor allem die anodale, fazilitatorische tDCS des Motorkortex der betroffenen Hemisphäre oder die kathodale, inhibitorische, kontraläsionale tDCS oder die Kombination beider Methoden. Hierfür werden zwei Oberflächen-Elektroden auf dem Schädel angebracht, z. B. üblicherweise eine Elektrode auf M1 als Zielregion und eine Referenzelektrode über der kontraläsionalen supraorbitalen Region (Abb. 2). Als Nebeneffekt von tDCS wird von Kribbeln auf der Haut berichtet, selten auch Hautrötungen an der Elektrodenstelle. Ebenso können Kopfschmerzen auftreten.6 In der Regel finden sich Anwendungs-Stromstärken von 1–2 mA für 20–30 Minuten. Dies hat einen poststimulativen Effekt, der circa für 30–90 Minuten nach der Stimulation anhält und damit ein ideales Zeitfenster für neurorehabilitatives Training bietet.10 Es gibt weitere Zielregionen und Behandlungsdomänen wie die der Sprache, des Neglects oder auch Visuseinschränkungen wie Hemianopsien.6 Dieser Artikel ist auf die motorische Domäne fokussiert, dennoch gelten die diskutierten Grundsätze auch für andere kognitive Domänen. Um besser räumliche Genauigkeit der Stimulation zu erreichen, können heutzutage andere (Multi-)Elektrodenanordnungen genutzt werden und die Verteilung des elektrischen Feldes vorher simuliert und entsprechend die Elektroden platziert werden (Abb. 2 d).13 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Leading Opinions_Neuro_2001_Weblinks_lo_neuro_2001_s17_abb2_hummel.jpg" alt="" width="550" height="378" /> <h2>Heterogenität und darauf basierende neue Ansätze</h2> Wie schon oben angesprochen, tDCS (wie auch andere neuromodulatorische Therapien) lässt sich nicht Erfolg versprechend nach dem «One suits all»-Prinzip anwenden. Schlaganfallpatienten sind eine heterogene Gruppe mit einer Vielzahl von Faktoren, die zu dieser Heterogenität beitragen, wie z. B. Läsionsort und -grösse, klinisches Defizit, Zeitpunkt im Verlauf der Erholung, Grad des Defizites und Kombination der Symptome. Das Gehirn arbeitet als Netzwerk, dies macht den Schlaganfall zu einer Netzwerkerkrankung. Lange wurde dieser Netzwerkaspekt nicht oder wenig berücksichtigt und damit wurden vereinfachte Modelle zum Schlaganfall und der Erholung davon in Betracht gezogen.13 Die ersten Ansätze für die Anwendung von Hirnstimulation bei Schlaganfall basierten auf einem sehr vereinfachten Modell der interhemisphärischen Balance zwischen dem Motorkortex der geschädigten und der gesunden Hemisphäre, welche bei Patienten gestört sein kann und zu einem störenden/ hemmenden Einfluss des gesunden Motorkortex auf den geschädigten Motorkortex führen kann.6 Dieses stark vereinfachte Modell der interhemisphärischen Dysbalance wurde für die Planung der Hirnstimulation von Schlaganfallpatienten verwendet (z. B. Hemmung des gesunden Motorkortex mittels kathodaler tDCS). Nach diesem Prinzip wurde dann Hirnstimulation bei Schlaganfallpatienten angewendet, obwohl diese Form der interhemisphärischen Dysbalance nur auf einen kleinen Teil von Schlaganfallpatienten zutrifft, Patienten in der chronischen Phase mit kleinen subkortikalen Läsionen und nicht so ausgeprägtem Defizit.4, 8 Daher benötigen wir ein komplexeres Verständnis des Schlaganfalles als interregionale, interhemisphärische Netzwerkerkrankung. Die Läsion durch einen Schlaganfall beeinträchtigt das Netzwerk und abhängig davon, wo das Netzwerk beeinträchtigt wurde, ergeben sich ganz unterschiedliche klinische Ausprägungen und unterschiedliche Möglichkeiten der Reorganisation, welche die Basis der Erholung ist.13 Moderne Netzwerkanalysen des Schlaganfalls, basierend auf struktureller Bildgebung, erlauben jetzt Muster der Erholung vorauszusagen und können somit als Biomarker für personalisierte Therapiestrategien, wie z. B. Hirnstimulation, dienen.8, 15, 16 Diese Vorgehensweise wird aktuell in unterschiedlichen Studien zur Hirnstimulation beim Schlaganfall untersucht. Ein weiterer Faktor, relevant für die Behandlungsauswahl, ist, dass bei ungefähr zwei Dritteln der Patienten eine ausgeprägte natürliche Erholung proportional zum Defizit vorliegt und bei circa einem Drittel diese natürliche Erholung nicht besteht.17, 18 <h2>Zukunft Präzisionsmedizin</h2> In der klassischen Montage (Abb. 2) werden eine anodale und eine kathodale Elektrode verwendet. Aufgrund der Grösse der Elektroden lässt dies nur eine wenig fokale Stimulation zu. Neue Ansätze beinhalten andere Formen der Applikation z. B. durch HD-tDCS («high definition» tDCS), bei der mehrere kleine Elektroden oder eine Ringelektrode appliziert werden,7, 14 welche eine sehr viel fokalere Applikation des Stromes zulässt. Da die kortikale Morphologie Stromfluss und -dichte im Zielgebiet beeinflusst, ist es zunehmend wichtig, vor allem bei Patienten mit Hirnläsionen, dies bei der Intervention in Betracht zu ziehen. Relevant wird dies durch den Einfluss einer Läsion, Hirngewebsrestitution und -reorganisation sowie Narbenentwicklung. Individuelle Unterschiede sind hier vorprogrammiert. Um diese Faktoren genauso wie sämtliche Parameter der tDCS individuell miteinbeziehen zu können, werden Modellierungen/Simulationen vorgenommen, die auf den anatomischen Gegebenheiten des individuellen Gehirns basieren. Es wird zunehmend klar, dass es unterschiedliche Reorganisationsmuster bei unterschiedlichen Schlaganfallpatienten gibt. Das heisst, unterschiedliche Hirnregionen (z. B. primärer Motorkortex vs. Prämotorkortex) haben unterschiedliche funktionelle Bedeutungen für den Erholungsprozess, abhängig von Läsionsort, -grösse oder Zeit nach dem Schlaganfall. Idealerweise sollten die Hirnstimulations-basierten Therapiekonzepte daran angepasst werden und die jeweils relevanten Hirnareale stimuliert werden. Erste Ansätze, basierend auf struktureller Bildgebung (Traktografie), werden aktuell untersucht. Beispielsweise hängt die funktionelle Bedeutung der Verbindung zwischen ventralem prämotorischem Kortex (PMv) und primärmotorischen Kortex (M1) vom Grad der Schädigung des CST ab und entsprechend der Effekt von tDCS.4, 6 Vereinfacht zusammengefasst: ist der CST stark beschädigt, ist kein Effekt von tDCS zu M1 zu erwarten, aber ein Effekt von tDCS zu PMv. Ist die CST-Schädigung gering, kann ein ausgeprägter Therapieeffekt von tDCS zu M1 erwartet werden (Abb. 3).4, 8 Dies beschreibt erste vielversprechende Schritte in Richtung präzisionsbasierter Therapie mittels Hirnstimulation, um maximale, homogenere Effekte für jeden einzelnen Patienten zu erzielen. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Leading Opinions_Neuro_2001_Weblinks_lo_neuro_2001_s18_abb3_hummel.jpg" alt="" width="550" height="493" /> <h2>Zusammenfassung</h2> Aufgrund erster positiver Studienresultate wurde tDCS zunächst vielfach als therapeutisches Mittel eingesetzt. Es wird mehr und mehr klar, dass, obwohl vielversprechend, diese ersten Ansätze zu stark vereinfachte Modelle als Grundlage verwendeten, um Hirnstimulations-basierte Verfahren in der Therapie anzuwenden und dabei homogene, zufriedenstellende Effekte zu erzielen (siehe Limitationen und neue Ansätze). Um diese kosteneffiziente und für eine bestimmte Patientengruppe wirkungsvolle Methode implementieren zu können, müssen die grundlegenden Mechanismen der transkraniellen Hirnstimulation und die Mechanismen der Erholung vom Schlaganfall besser verstanden werden.8, 11 Um stärkere, homogenere interventionelle Effekte zu erhalten, müssen die Patienten für personalisierte Hirnstimulation stratifiziert werden. Dafür müssen Biomarker zur Anwendung kommen, die es erlauben, den Verlauf der Erholung und vor allem die Antwort auf die Therapie verlässlich voraussagen zu können. Ein Beispiel eines solchen Biomarkers ist die Integrität der kortikospinalen Bahnen.5 Indem die Faktoren so zuzuordnen sind, kann die Therapie im Sinne einer Präzisionsmedizin gezielt und individuell ausgerichtet werden, um einen maximalen Effekt zu erzielen. Modellierungen helfen, die Mechanismen des menschlichen Gehirns besser verstehen und vorhersagen zu können (Intensität, Dosis und Dauer der Stimulation).5, 8, 11 Insgesamt bietet nicht invasive Hirnstimulation nach wie vor eine vielversprechende Therapieoption zur Verbesserung der Erholung nach einem Schlaganfall. Es hat sich gezeigt, dass eine «nicht präzisionsbasierte» Anwendung im Sinne einer «One suits all»-Strategie nicht ausreichend Erfolg versprechend ist. Eine personalisierte, auf den Patienten zugeschnittene Hirnstimulation ist notwendig, um maximale Erfolge zu erzielen. Erste Ansätze in diese Richtung werden aktuell untersucht und es werden in Kürze Ergebnisse präsentieren können. Funding: Wyss Center for Bio- and Neuroengineering (AVANCER project, eCoss project), the Defitech Foundation (StS project), Bertarelli Foundation (Catalyste) and by the grant #2017–205 of the Strategic Focal Area «Personalized Health and Related Technologies (PHRT)» of the ETH <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Hummel FC, Cohen LG: Non-invasive brain stimulation: a new strategy to improve neurorehabilitation after stroke. Lancet Neurol 2006; 5(8): 708-12 2 Katan M, Luft A: Global burden of stroke. Semin Neurol 2018; 38(2): 208-211. doi: 10.1055/s-0038-1649503. Epub 2018 May 23 3 Moffa AH, Martin D, Alonzo A et al.: Efficacy and acceptability of transcranial direct current stimulation (tDCS) for major. Biol Psychiatry 2019; 99: 109836 4 Hummel FC: Transkranielle elektrische Stimulation und ihre Bedeutung in der Neurorehabilitation. Thieme Neuroreha 2018; 10(04): 167- 172 5 Raffin E, Hummel FC: Restoring motor functions after stroke: multiple approaches and opportunities. Neuroscientist 2018; 24(4): 400-416 6 Morishita T, Hummel FC: Non-invasive brain stimulation (NIBS) in motor recovery after stroke: concepts to increase efficacy. Curr Behav Neurosc Rep 2017; 4 (03): 280-289 7 Coscia M, Wessel MJ, Chaudary U, Hummel FC et al.: Neurotechnology-aided interventions for upper limb motor rehabilitation in severe chronic stroke. Brain 2019; 142(8): 2182-2197 8 Koch PJ, Hummel FC: Toward precision medicine: tailoring interventional strategies based on noninvasive brain stimulation for motor recovery after stroke. Curr Opin Neurol 2017; 30(04): 388-397 9 Stinear CM, Byblow WD, Ackerley SJ et al.: Predicting recovery potential for individual stroke patients increases rehabilitation efficiency. Stroke 2017; 48(4): 1011-1019 10 Cramer SC: Stratifying patients with stroke in trials that target brain repair. 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Brain 2019; 142(8): 2182- 2197 16 Schulz R, Koch P, Zimmermann M, Hummel FC et al.: Parietofrontal motor pathways and their association with motor function after stroke. Brain 2015; 138(7): 1949- 1960 17 Stinear CM, Byblow WD, Ackerley SJ et al.: Proportional motor recovery after stroke: implications for trial design. Stroke 2017; 48(3): 795-798. doi: 10.1161/STROKEAHA. 116.016020 18 Winters C, Kwakkel G, van Wegen EEH et al.: Moving stroke rehabilitation forward: the need to change research. NeuroRehabilitation 2018; 43(1): 19-30 </div>

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