Guidelines zur chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) – Onkopedia

Erweiterung des CLL-Behandlungsspektrums

Leading Opinions

26.12.2019

Die Therapieoptionen bei CLL erweitern sich ständig. So wird Ibrutinib inzwischen für alle Subgruppen als Erstlinientherapie angeführt, Venetoclax ist mittlerweile für (spät) rezidivierte Patienten unabhängig vom Vorliegen von Risikofaktoren und in der Erstlinie für Patienten mit dem Nachweis einer Deletion (del) (17p13) oder einer TP53-Mutation zugelassen. Um diesen Änderungen gerecht zu werden, wurden die Onkopedia- Guidelines upgedatet – die wichtigsten Änderungen aus der Version vom April 2019 werden hier vorgestellt. <hr /> <h2>Diagnostik und Prognose</h2> Neu hinzugekommen bei der genetischen Diagnostik ist die Bestimmung des IGHV(Immunglobulinschwerketten- Gene)-Mutations(Mt)-Status, da in der Studie E1912 nachgewiesen wurde, dass IGHV-mt-Patienten in besonderem Ausmass von Ibrutinib in der Erstlinie profitieren.1 Die Bestimmung des β2-Mikroglobulinspiegels wird ebenfalls neu angeführt, da sie neben Alter (≤ vs. > 65 Jahre), Binet-Stadium, IGHV- und TP53-Mt-Status sowie del(17p) ein für die Berechnung des CLL International Prognostic Index (IPI)2 erforderlicher Parameter ist. Der Cut-off- Wert bei β2-Mikroglobulin liegt bei 3,5 mg/dl. <h2>Erstlinientherapie (Abb. 1)</h2> Patienten ohne Nachweis einer del(17p13) bzw. einer TP53-Mt Guter Allgemeinzustand (AZ; fitte Patienten) Neu ist bei Ibrutinib als Erstlinientherapie, dass eine Unterteilung nach IGHVStatus vorgenommen wurde. Die Substanz führte in der Studie E19121 vs. Fludarabin/ Cyclophosphamid/Rituximab (FCR) bei Patienten < 70 Jahren zu einer signifikanten Überlegenheit in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) und in der Studie ALLIANCE3 vs. Bendamustin/Rituximab (BR) bei Patienten ≥ 65 Jahre zu einer signifikanten PFS-, nicht aber OSVerlängerung. FCR, der bisherige Standard of Care (SOC) für Patienten < 65 Jahren, ist immer noch angeführt – insbesondere bei Patienten mit einer IGHV-Mt können damit lang anhaltende Remissionen erzielt werden.4, 5 Ebenso wird BR, der bisherige SOC bei Patienten > 65 Jahre, noch angeführt und im Gegensatz zur Vorversion auch als mögliche Alternative für jüngere Patienten erwähnt. Reduzierter AZ (unfitte Patienten) Auch bei Patienten mit reduziertem AZ ist Ibrutinib als weitere Therapieoption hinzugekommen. In der Studie iLLUMINATE6 wurde unter Ibrutinib + Obinutuzumab vs. Chlorambucil eine signifikante PFS-Verlängerung erzielt. Da Ibrutinib im Gegensatz zu Immunchemotherapien unabhängig vom IGHV-Status wirksam ist, wird es v. a. für Patienten mit dem prognostisch ungünstigen Nicht-mt-IGHV, aber insgesamt für das Kollektiv der unfitten Patienten in der Erstlinie als orale Dauertherapie empfohlen. Die Substanz wird – basierend auf der hohen Wirksamkeit3 – wie bei fitten Patienten als Monotherapie empfohlen. Schlechter AZ (gebrechliche Patienten) Wenn der schlechte AZ wesentlich durch die CLL bedingt ist, ist neben Steroiden, Chlorambucil, Bendamustin und Ibrutinib unter den Anti-CD20-Antikörpern zusätzlich zu Rituximab auch Obinutuzumab aufgelistet. Patienten mit Nachweis einer del(17p13) bzw. einer TP53-Mt Bei Patienten, die für die empfohlene Erstlinientherapie mit Ibrutinib nicht geeignet sind, wird neben der Kombination Idelalisib + Rituximab erstmals als Alternative der «B-cell lymphoma 2»(BCL2)- Inhibitor Venetoclax empfohlen. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1907_Weblinks_s47_abb1.jpg" alt="" width="1044" height="887" />   <h2>Zweitlinientherapie (Abb. 2)</h2> Progress/Refraktärität/Frührezidiv Neu in die Empfehlungen eingegangen ist, dass bei Patienten mit Progress, Therapierefraktärität bzw. Frührezidiv (Remission < 2–3 Jahre) eine stabile Erkrankung nach den Kriterien des International Workshop on CLL (IWCLL) 20187 ebenfalls als Therapieversagen eingestuft wird. Auch für dieses Kollektiv wurde für Venetoclax eine erweiterte Empfehlung ausgesprochen: In den Leitlinien aus dem Jahr 2017 findet Venetoclax Erwähnung, da es bei rezidivierten/refraktären CLL-Patienten mit dem Vorliegen einer del(17p13) bzw. TP53-Mt nach Vorbehandlung mit einem B-Zell-Rezeptor(«B-cell receptor», BCR)-Inhibitor als Monotherapie zu einer Remissionsrate von 79 % geführt hat.8, 9 Mittlerweile liegen die Ergebnisse der Phase-III-Studie MURANO vor, in der unter der Kombination Venetoclax + Rituximab bei Patienten mit mindestens einem Rezidiv vs. BR eine Verlängerung des PFS und OS sowie höhere Raten an hämatologischen Remissionen und «Minimale Resterkrankung»- (MRD)-Negativität erzielt worden sind.10 Für Patienten mit Ibrutinib-Vortherapie wird die Kombination Venetoclax + Rituximab aufgrund der hohen Wirksamkeit und der limitierten Therapiedauer von zwei Jahren als präferierter Therapiestandard ab der Zweitlinie empfohlen. Diese Empfehlung wird unabhängig vom Vorliegen von Risikofaktoren und von der Fitness ausgesprochen. Für Patienten, die in der Erstlinie eine Chemoimmuntherapie erhalten haben, ist auch Ibrutinib in der Zweitlinie eine Option. Bislang liegen keine Ergebnisse aus Head-to-Head-Studien zum Vergleich von Venetoclax + Rituximab vs. Ibrutinib vor. Ausserdem wird erwähnt, dass zusätzlich zum Kollektiv der jungen CLL-Patienten eine allogene Stammzelltransplantation (SZT) auch bei Hochrisikopatienten eine Option darstellt (s.u.). Spätrezidiv Die Überlegenheit der Kombination Venetoclax + Rituximab vs. BR konnte in der MURANO-Studie bei einer Therapiedauer von zwei Jahren auch für die Subgruppe der spät rezidivierten Patienten (Rezidiv nach > 24 Monaten) nachgewiesen werden. Aus diesem Grund wird Venetoclax + Rituximab unabhängig vom Fitness-Status als präferierte Therapieoption bei Patienten mit Spätrezidiv angeführt. Allogene SZT Aufgrund der Verfügbarkeit hoch wirksamer molekularer Therapien hat sich der Stellenwert der allogenen SZT modifiziert. Die Indikationskriterien wurden von der European Research Initiative on CLL (ERIC) und der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) in die folgenden zwei Hochrisikogruppen unterteilt:11 <ul> <li>CLL Hochrisiko I: resistent gegenüber Chemoimmuntherapie, TP53-Mutation, sensitiv gegenüber zielgerichteten Substanzen (Pathway-Inhibitoren)</li> <li>CLL Hochrisiko II: resistent gegenüber Chemoimmuntherapie und gegenüber zielgerichteten Substanzen (Pathway- Inhibitoren)</li> </ul> Hochrisiko I: Erwägung einer allogenen SZT bei Response auf zielgerichtete Substanz und niedrigem Transplantationsrisiko (gut passender Spender, keine Komorbiditäten, Alter < 65 Jahren). Bei Patienten mit einer TP53-Aberration wird hingegen eine konsolidierende SZT nicht mehr empfohlen. Hochrisiko II: Die allogene SZT stellt unabhängig vom TP53-Mt-Status eine Option dar. Auch bei Patienten mit einer Richter-Transformation sollte eine allogene SZT durchgeführt werden, vorausgesetzt, dass diese aufgrund der Fitness und Spenderverfügbarkeit realisierbar ist. Supportive Therapie und Therapie von Komplikationen Die European Medicines Agency (EMA) hat im Juni 2018 ihre Guideline zur prophylaktischen i.v. Gabe von Immunglobulinen für Patienten mit sekundärem Immundefekt upgedatet und die folgenden Indikationen definiert:12 <ul> <li>schwere, rezidivierende Infektionen</li> <li>ineffektive antimikrobielle Therapie</li> <li>Nachweis des Fehlens einer spezifischen Antikörperbildung (nach einer Impfung) oder Serum-IgG-Spiegel < 4 g/L</li> </ul>   <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1907_Weblinks_s46_abb2.jpg" alt="" width="1044" height="908" /> Quelle: Onkopedia-Leitlinien: CLL. Online unter https://www.onkopedia. com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische- leukaemie-cll/@@view/pdf/index.pdf. Abgerufen am 24. Juni 2019 <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Shanafelt TD et al.: ASH 2018; Abstract #LBA4 2 QxMD: CLL-IPI. Online unter https://www.qxmd.com/calculate/cllipi. Abgerufen am 24. Juni 2019 3 Woyach JA et al.: N Engl J Med 2018; 379: 2517-28 4 Hallek M et al.: Lancet 2010; 376: 1164-74 5 Stilgenbauer S et al.: Blood 2014; 23: 3247- 54 6 Moreno C et al.: Lancet Oncol 2019; 20: 43-56 7 Hallek M et al.: Blood 2018; 131: 2745-60 8 Stilgenbauer S et al.: Lancet Oncol 2016; 17: 768-78 9 Stilgenbauer S et al.: J Clin Oncol 2018; 36: 1973-80 10 Seymour JF et al.: N Engl J Med 2018; 378: 1107-20 11 Dreger P et al.: Blood 2018; 132: 892-902 12 EMA: Guideline on core SmPC for human normal immunoglobulin for intravenous administration (IVIg). 2018; online unter https://www.ema.europa.eu/en/ documents/scientific-guideline/guideline-core-smpc-human- normal-immunoglobulin-intravenous-administration- ivig-rev-5_en.pdf. Abgerufen am 24. Juni 2019 </div>

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