Fachthema

Maligne Tumoren des Genitaltrakts

Zyklus-assoziierte gynäkologische Erkrankungen als Ursprung?

Leading Opinions, 26.12.2019

Autor:
Dr. med. Janna Pape
Autor:
Prof. Dr. med. Daniel Fink
Autor:
Dr. med. Eleftherios Pierre Samartzis

Klinik für Gynäkologie
Universitätsspital Zürich
E-Mail: Eleftherios.Samartzis@usz.ch

Onkologie | Gynäkologie & Geburtshilfe

Endometriose, eine benigne entzündliche gynäkologische Erkrankung, welche sich als das Vorliegen von Endometrium ausserhalb des Uterus definiert und ca. 10–15 % der Frauen im reproduktionsfähigen Alter betrifft, kann sehr selten einer malignen Transformation unterliegen, wobei hier Mutationen im Tumorsuppressorgen «AT-Rich Interaction Domain 1A» (ARID1A) eine zentrale Rolle spielen. Das Risiko für eine von Endometriose betroffene Frau, im Laufe ihres Lebens an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, ist insgesamt nur geringgradig erhöht.

Keypoints

  • Die Endometriose, d. h. das Vorliegen von ektopem Endometrium ausserhalb der Gebärmutter, ist eine gutartige entzündliche Erkrankung, welche ca. 10–15 % aller Frauen im reproduktiven Alter betrifft.
  • Nur sehr selten kann es insbesondere bei ovarieller Endometriose zu einer malignen Entartung mit der Entwicklung eines hellzelligen (klarzelligen) oder endometrioiden Ovarialkarzinoms kommen. Hierbei spielen u. a. Mutationen im Tumorsuppressor-Gen ARID1A eine Schlüsselrolle.
  • Die Rolle der Endosalpingiose, d. h. des Vorliegens von Tubenschleimhaut ausserhalb der Tube, ist bisher kaum erforscht.
  • Endometriose-assoziierte Ovarialkarzinome werden aufgrund der Begleitsymptomatik häufig in frühen Stadien diagnostiziert und haben dann eine relativ gute Prognose.
  • In fortgeschrittenen Stadien haben aber insbesondere die klarzelligen Ovarialkarzinome eine sehr schlechte Prognose, dies auch aufgrund der häufig früh auftretenden Platinresistenz.

Die genaue Pathogenese der primären epithelialen Ovarial-, Peritoneal- und Tubenkarzinome war lange unklar. Seit ungefähr 10–15 Jahren verdichten sich die Hinweise, dass die meisten high-grade serösen Ovarialkarzinome nicht aus den Ovarien selbst, sondern aus dem Tubenepithel in den Fimbrienenden über diverse Zwischenschritte wie der p53-Mutation entstehen (sogenannte Typ-2-Ovarialkarzinome). Hierbei entstehen Vorläuferläsionen im Fimbrienende der Tuben, die sogenannten STIC(«serous tubal intraepithelial carcinomas»)-Läsionen, welche auf das Ovar übergehen und dort zum high-grade serösen Ovarialkarzinom führen. Es kann somit davon ausgegangen werden, dass high-grade seröse Ovarial-, Peritoneal- und Tubenkarzinome eine sehr ähnliche Pathogenese haben, was durch histopathologische und molekularbiologische Studien unterstützt wird.1, 2
Sogenannte Typ-1-Ovarialkarzinome scheinen dagegen eine andere Pathogenese zu haben. Häufig findet sich hier ein Zusammenhang mit Endometriose, einer gutartigen entzündlichen Zyklus-assoziierten gynäkologischen Erkrankung. Es handelt sich hierbei um eine sehr häufige Erkrankung, tatsächlich findet sich eine Endometriose bei 10–15 % aller Frauen im reproduktionsfähigen Alter. Mutationen (z. B. im Gen ARID1A) in der als per se gutartig definierten Endometriose könnten dabei eine Rolle für die Entwicklung von endometrioiden und klarzelligen Ovarialkarzinomen spielen, wie sich in molekularpathologischen Untersuchungen zeigte.3–10
Eine weitere gutartige entzündliche gynäkologische Erkrankung ist die Endosalpingiose, d. h. analog zur Endometriose das Vorliegen von Tubenepithel ausserhalb der Innenfläche der Salpingen, dessen Pathogenese und Bedeutung bisher kaum untersucht ist.11–13
Tabelle 1 gibt einen Überblick über potenzielle Vorgängerläsionen verschiedener Ovarialkarzinom-Subtypen.

 

 

Endometriose-assoziierte Ovarialkarzinome

Endometriose ist eine häufige entzündliche Erkrankung, welche ca. 10–15 % aller Frauen im reproduktionsfähigen Alter betrifft. Die Dysmenorrhö ist mit 64 % das führende Leitsymptom bei Patientinnen mit symptomatischer Endometriose. Daneben treten häufig auch Dyspareunie, Dyschezie, chronische Unterbauchschmerzen und/oder Infertilität auf.14
Aufgrund der sehr unterschiedlichen Symptomatik und Ausprägung wird die Erkrankung manchmal auch als «Chamäleon der Gynäkologie» bezeichnet. Die Dunkelziffer ist hoch, da eine Endometriose häufig nicht oder erst nach vielen Jahren des Vorliegens einer unklaren Schmerzproblematik erkannt wird. Auch findet sich Endometriose häufig als Zufallsbefund in diagnostischen Laparoskopien bei Frauen mit unerfülltem Kinderwunsch. Ein charakteristischer Befund, welcher zumeist transvaginalsonografisch schon festgestellt werden kann, ist das Endometriom, eine ovarielle Endometriosezyste, welche wegen des typischen schokoladeartigen Inhaltes auch unter dem Namen «Schokoladenzyste» bekannt ist (Abb. 1).
Das Lebenszeitrisiko für ein Ovarialkarzinom beträgt für eine an Endometriose erkrankte Frau ca. 1,8 % und ist somit im Vergleich zur Gesamtpopulation (ca. 1,3 %) nur leicht erhöht, wobei die Ovarien in 79 % der Fälle den primären Erkrankungsort darstellen.15 Die häufigsten bösartigen Tumoren sind hierbei das endometrioide sowie das klarzellige Ovarialkarzinom (Abb. 2), welche zusammen ca. 15 % aller epithelialen Ovarialkarzinome in westlichen Ländern ausmachen. Insbesondere besteht beim klarzelligen Ovarialkarzinom eine grosse geografische Varianz, wobei sie in Europa und Nordamerika 4–8 % und in Asien bis zu 25 % der epithelialen Ovarialkarzinome umfassen. Sind diese Karzinome bei Diagnosestellung auf die Ovarien beschränkt, so ist die Prognose relativ günstig. Insbesondere klarzellige Karzinome haben in fortgeschrittenen Stadien jedoch eine schlechte Prognose, was sich unter anderem aus der relativ häufigen Resistenz gegenüber platinhaltigen Chemotherapien erklärt.16
Sampson beschrieb 1925 als Erster die maligne Entartung einer Ovarialendometriose in ein endometrioides Ovarialkarzinom. 17 Drei Kriterien für die Diagnose wurden von ihm vorgeschlagen: Koexistenz von Neoplasma und gutartigem Endometriosegewebe, ein histologisch endometriales Erscheinungsbild sowie das Fehlen eines anderen Primärtumors. Der Nachweis einer dysplastischen Phase als viertes Kriterium wurde später durch Scott18 ergänzt.
In einer gepoolten Fall-Kontroll-Studie19 von Frauen mit Endometriose (n = 64 492) zeigte sich eine leicht erhöhte Inzidenzrate für Ovarialkarzinome mit einer Odds-Ratio von 1,43, wobei Frauen mit langjähriger Endometriose ein etwas grösseres Risiko aufwiesen (Verhältnis 2,23). Zu den möglichen Risikofaktoren für eine maligne Transformation zählen eine lang anhaltende und früh diagnostizierte Endometriose, Infertilität und/oder Sterilitätsbehandlung, wobei die Zusammenhänge aufgrund der erwähnten hohen Dunkelziffer für das Vorliegen einer Endometriose mit Vorsicht zu werten sind.
Gemeinsame molekulargenetische Veränderungen zwischen Endometriose und hellzelligen sowie endometrioiden Ovarialkarzinomen unterstützen die Hypothese der Endometriose als Vorläuferläsion. Mehrere Mutationen wurden in den letzten Jahren mittels umfassender Genomsequenzierung untersucht: Die häufigsten Mutationen bei den hellzelligen und endometrioiden Ovarialkarzinomen sind ARID1A- Mutationen (bis zu 60 %) und Phosphoinositid-3-Kinase(PI3K)/AKT-Alterationen (30–50 %).3–10 Eine Untergruppe von niedriggradigen endometrioiden Adenokarzinomen scheint sich darüber hinaus über Catenin-Beta-1(CTNNB1)- und «Phosphatase and Tensin homolog» (PTEN)-Mutationen in der ovariellen Endometriose zu entwickeln.20, 21

 

Bedeutung der Endosalpingiose

Die Endosalpingiose als mögliche Vorläuferläsion für gewisse ovarielle und peritoneale (Borderline-)Tumoren wurde noch nicht ausreichend untersucht. Papilläre tubare Hyperplasien (PTH), welche sich bei chronischen Entzündungen ausbilden, könnten die Grundlage der Endosalpingiose darstellen. Histologisch ähnelt sie Tubengewebe und ist insbesondere durch Verkalkungen (Psammomkörper) charakterisiert. Das histologische Erscheinungsbild der PTH ähnelt atypischen proliferativen serösen Tumoren (APST) sowie nicht invasiven «Implants». Eine mögliche Theorie ist, dass solche «Implants» u. a. auf dem Boden einer Endosalpingiose entstehen könnten. Die Identifizierung von identischen KRAS-Mutationen in serösen Borderline- Tumoren und PTH könnte diese Hypothese noch weiter unterstützen, wobei zum sicheren Nachweis eines pathogenetischen Zusammenhangs ausgedehnte molekularpathologische Untersuchungen zurzeit nicht vorliegen.22, 23

Ausblick

Insgesamt sind Endometriose-assoziierte Ovarialkarzinome sehr selten, so dass Frauen mit Endometriose nur ein minimal höheres Risiko haben, im Laufe ihres Lebens an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, als Frauen ohne Endometriose. Ein besseres Verständnis der Pathogenese Endometriose-assoziierter Ovarialkarzinome mit Charakterisierung genotypischer Mutationsmuster könnte jedoch helfen, an Endometriose erkrankte Patientinnen mit erhöhtem Risiko für eine spätere Entwicklung eines Endometriose- assoziierten Ovarialkarzinoms zu identifizieren. Zudem kann die Identifizierung spezifischer molekularer Mechanismen hilfreich sein, um für diese Ovarialkarzinom- Subtypen potenziell neue zielgerichtete Therapieformen zu entwickeln.24

Literatur: