© Cimmerian iStockphoto

Chronische lymphatische Leukämie

Therapie nach Versagen von Kinase-Inhibitoren

<p class="article-intro">Aufgrund des häufigeren und früheren Einsatzes von Kinase-Inhibitoren wie Ibrutinib und Idelalisib beobachtet man im klinischen Alltag immer wieder ein Therapieversagen, meist aufgrund von Intoleranz, aber auch infolge Krankheitsprogression. Die heutigen therapeutischen Möglichkeiten bei Versagen von Kinase-Inhibitoren richten sich nach der Art des Versagens, biologischen Charakteristika der Erkrankung, Patientenfaktoren und der Verfügbarkeit von neuen Substanzen oder deren Kombinationen.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Im Gegensatz zur zeitlich begrenzten Chemoimmuntherapie werden Kinase-Inhibitoren langfristig und kontinuierlich verabreicht.</li> <li>Moderate Nebenwirkungen sind mit symptomatischer Therapie, Therapiepausen oder Dosisreduktion zu managen.</li> <li>Bei einer Krankheitsprogression unter Kinase-Inhibitoren in Form einer CLL wird in den meisten Situationen Venetoclax als Monotherapie oder in Kombination mit Rituximab empfohlen.</li> </ul> </div> <p>Die Entdeckung der Bedeutung des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs f&uuml;r die CLL-Zellen erm&ouml;glichte die Entwicklung von peroral wirksamen zielgerichteten Medikamenten, welche die Therapie der CLL in den letzten Jahren wesentlich ver&auml;ndert haben. Heute stehen in Europa Ibrutinib, ein Hemmer der Bruton&rsquo;schen Tyrosinkinase (BTK), und Idelalisib, ein Hemmer der Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase (PI3K), im klinischen Alltag zur Verf&uuml;gung. <br />Zun&auml;chst kamen beide Substanzen vorwiegend bei Hochrisikosituationen zum Einsatz, n&auml;mlich bei Fr&uuml;hrezidiven nach Chemoimmuntherapie (CIT) oder beim Nachweis einer Deletion 17p und/oder TP53-Mutation. Im Verlauf der letzten Monate wurden mehrere Phase-III-Studien zur Erstlinientherapie der CLL publiziert, welche Ibrutinib (teils kombiniert mit monoklonalen Anti-CD20-Antik&ouml;rpern) mit unterschiedlichen f&uuml;r die entsprechenden Patienten als Standard geltenden CIT verglichen.<sup>1&ndash;3</sup> Diese zeigten einen deutlichen Vorteil f&uuml;r Ibrutinib bez&uuml;glich des progressionsfreien &Uuml;berlebens (PFS) bei Patienten mit unmutierten Immunglobulinschwerkettengenen (IGHV) bei etwa gleichem PFS bei mutierten IGHV. Die neue Onkopedia-Leitlinie empfiehlt dementsprechend Ibrutinib als bevorzugte Erstlinientherapie von CLLPatienten mit unmutierten IGHV.<sup>4</sup> <br />Im Gegensatz zur &uuml;blicherweise w&auml;hrend 6 Monaten durchgef&uuml;hrten CIT werden Kinase-Inhibitoren als langfristige kontinuierliche Therapie verabreicht. Nebenwirkungen sind ein h&auml;ufiger Grund f&uuml;r deren Absetzen. Im klinischen Alltag wird eine Therapie mit Ibrutinib oder Idelalisib deutlich &ouml;fter wegen Nebenwirkungen abgesetzt als infolge einer Krankheitsprogression.<sup>5, 6</sup> Trotz der initial sehr hohen Wirksamkeit von Kinase-Inhibitoren kann im Verlauf eine erneute Krankheitsaktivit&auml;t auftreten, entweder als Progression der CLL oder als Transformation in ein aggressives Lymphom (Richter-Syndrom). <br />Die Bezeichnung &laquo;Versagen von Kinase- Inhibitoren&raquo; umfasst sowohl eine Progression der CLL wie auch das langfristige Absetzen einer eingesetzten Substanz wegen Nebenwirkungen. Die therapeutischen M&ouml;glichkeiten richten sich nach der Art des Versagens, den Charakteristika der Erkrankung, Patientenfaktoren und der Verf&uuml;gbarkeit von m&ouml;glichen Therapien. <br />Fr&uuml;he Arbeiten berichteten &uuml;ber eine sehr ung&uuml;nstige Prognose bei Patienten, welche Ibrutinib absetzen mussten, mit einem medianen &Uuml;berleben von nur 3 Monaten.<sup>7</sup> Viele dieser Patienten hatten eine stark vorbehandelte aggressive CLL ohne weitere verbleibende, damals verf&uuml;gbare Therapieoptionen. Heute stehen f&uuml;r Patienten mit Versagen von Kinase-Inhibitoren wirksame Medikamente zur Verf&uuml;gung, in erster Linie der BCL2-Inhibitor Venetoclax. Die Prognose nach Versagen von Kinase- Inhibitoren ist heute abh&auml;ngig von der Art des Therapieversagens, von der Verf&uuml;gbarkeit wirksamer Therapien und dem Ansprechen auf diese.<sup>8</sup> <br />Phase-III-Studien zum therapeutischen Vorgehen bei Versagen von Kinase-Inhibitoren liegen nicht vor. Die Empfehlungen bei Versagen von Kinase-Inhibitoren beruhen daher teils auf Expertenempfehlungen, Daten aus Phase-II-Studien (teils nur Subgruppen davon), Registerstudien (haupts&auml;chlich einer einzigen gr&ouml;sseren aus den USA) oder auf Extrapolation von Resultaten von Phase-III-Studien in einem etwas anderen Kontext.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1907_Weblinks_s16_behandlungsalgorithmus.jpg" alt="" width="1300" height="780" /></p> <h2>Therapiem&ouml;glichkeiten bei Intoleranz von Kinase-Inhibitoren</h2> <p>Die Bezeichnung Intoleranz reicht von schweren Nebenwirkungen, bei welchen ein Wiedereinsetzen der gleichen Therapie den Patienten gef&auml;hrden w&uuml;rde (z. B. protrahierte schwere Pneumonitis), &uuml;ber mildere, aber f&uuml;r den Patienten l&auml;stige Nebenwirkungen (z. B. m&auml;ssige Gliederschmerzen), welche nicht akzeptiert werden. Es gibt auch Patienten, welche eine weitere Medikamenteneinnahme trotz guten Ansprechens nach einigen Monaten bis Jahren Therapie ablehnen (z. B. Wunsch nach Therapiefreiheit). <br />Medikament&ouml;se Nebenwirkungen von Kinase-Inhibitoren, welche zum Absetzen der Therapie f&uuml;hren, lassen sich teils mildern oder vermeiden, wenn sie fr&uuml;h erkannt und angegangen werden. Mittels symptomatischer Therapie, Therapiepausen oder Dosisreduktion l&auml;sst sich eine Behandlung mit Kinase-Inhibitoren bei vielen Patienten trotz Nebenwirkungen l&auml;ngerfristig fortf&uuml;hren. Hinsichtlich des Managements der m&ouml;glichen Nebenwirkungen verweise ich auf die im Literaturverzeichnis erw&auml;hnten Empfehlungen.<sup>9, 10</sup> <br />Patienten mit gutem Therapieansprechen auf Kinase-Inhibitoren ben&ouml;tigen unmittelbar nach Absetzen der Therapie oft zun&auml;chst keine medikament&ouml;se Therapie (&laquo;watch and wait&raquo;). Ein Teil der Patienten zeigt eine Progredienz innerhalb weniger Wochen, w&auml;hrend andere Patienten Monate (in Einzelf&auml;llen &uuml;ber 1 Jahr) therapiefrei bleiben k&ouml;nnen. <br />Bei vorg&auml;ngig gutem Therapieansprechen und milderen Nebenwirkungen (besonders auch nach gew&uuml;nschter Therapiepause) kann teils dieselbe Substanz wieder eingesetzt werden, ggf. in einer reduzierten Dosierung. Neuere, bisher in Europa aber nicht verf&uuml;gbare Substanzen aus derselben Klasse (z. B. der BTK-Inhibitor Acalabrutinib oder der PI3K-Inhibitor Duvelisib) zeigten in Phase-II-Studien bei CLL-Patienten mit Absetzen wegen Intoleranz ein gutes und oft anhaltendes Therapieansprechen mit einer Ansprechrate von 76 % und einem PFS von 75 % nach 2 Jahren.<sup>11</sup> Ein Wechsel von Ibrutinib auf Idelalisib oder umgekehrt ist ebenfalls eine Therapieoption.<sup>12</sup> Eine CIT kann nach Versagen von Kinase-Inhibitoren bei prognostisch g&uuml;nstiger fr&uuml;her CLL eingesetzt werden (z. B. Versagen von Ibrutinib als Erstlinientherapie bei mutiertem IGHV ohne del17p/TP53mut). Nach Zulassung der Kombination von Venetoclax mit Rituximab bei CLL als Rezidivtherapie aufgrund der MURANO-Studie ist dies eine attraktive Option auch f&uuml;r Patienten mit Intoleranz gegen&uuml;ber Kinase-Inhibitoren.<sup>13 </sup></p> <h2>Diagnostik und Therapie bei Resistenz auf Kinase-Inhibitoren</h2> <p>Bei fr&uuml;her Progression unter Kinase-Inhibitoren oder anderen Hinweisen f&uuml;r eine Transformation (z. B. B-Symptome, schnelle und besonders asymmetrische Gr&ouml;ssenzunahme von Lymphknoten, erh&ouml;hte LDH) wird eine diagnostische Biopsie empfohlen. Eine PET/CT-Untersuchung wird zur Wahl der optimalen Lokalisation f&uuml;r die Biopsie (Lymphknoten mit hoher Aktivit&auml;t) empfohlen, wobei die Sensitivit&auml;t und Spezifit&auml;t bei Progression unter Kinase-Inhibitoren (Sensitivit&auml;t 71 %, Spezifit&auml;t 50 %) niedriger sind als bei Progression unter CIT (Sensitivit&auml;t 91 %, Spezifit&auml;t 80 %).<sup>14, 15</sup> Eine Transformation erweist sich histologisch am h&auml;ufigsten als diffus-grosszelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), bei etwa 5 bis 10 % der Patienten jedoch als Hodgkin-Lymphom. <br />Bei Hodgkin-Lymphom erfolgt eine dem Stadium und Gesundheitszustand des Patienten angepasste Therapie (meist ABVD) mit &auml;hnlichen Ergebnissen wie bei prim&auml;rem Hodgkin-Lymphom. Bei Nachweis eines DLBCL muss unterschieden werden, ob es sich um eine klonal mit der CLL verwandte Erkrankung oder eine Zweitneoplasie handelt. Letztere wird wie ein de novo DLBCL behandelt mit &auml;hnlichen Therapieergebnissen. Klonal mit der CLL verwandte DLBCL haben dagegen eine &auml;usserst ung&uuml;nstige Prognose. Auf eine Standardtherapie wie R-CHOP sprechen diese Patienten oft nur teilweise (Ansprechrate um 50 %), meist unvollst&auml;ndig (komplette Remissionen um 15 %) und kurz an (medianes PFS um 6 Monate, medianes OS knapp 1 Jahr).<sup>16</sup> Deswegen empfehle ich den Einschluss in Therapieoptimierungsstudien mit Kombinationen von neuen Substanzen, z. B. auch Immuntherapien.<br /> Eine CLL-Progression unter Ibrutinib tritt am h&auml;ufigsten wegen einer BTK-Mutation auf, welche zu einer Resistenz auf alle kovalent bindenden BTK-Inhibitoren f&uuml;hrt.<sup>17</sup> Ein kleinerer Teil der Patienten weist eine Mutation der Phospholipase C&gamma;2 (PLC&gamma;2) auf, welche zu einer Resistenz auf alle Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs f&uuml;hrt.<sup>17</sup> Die Diagnostik des Resistenzmechanismus steht im Alltag meistens nicht zur Verf&uuml;gung. Deswegen wird bei allen Patienten mit einer Krankheitsprogression unter Kinase-Inhibitoren in Form einer CLL kein Wechsel des Kinase-Inhibitors empfohlen (weder gleiche Substanzklasse noch Klassenwechel!), sondern eine Therapie mit Venetoclax, entweder als Monotherapie oder gem&auml;ss neuer Zulassung bevorzugt in Kombination mit Rituximab (analog zur MURANO-Studie, obwohl nur wenige eingeschlossene Patienten mit Kinase-Inhibitoren vorbehandelt waren). Eine Beobachtungsstudie aus den USA zeigte mit Venetoclax-basierten Therapien ein h&auml;ufigeres und l&auml;nger andauerndes Ansprechen als mit anderen Behandlungen.<sup>18</sup> <br />F&uuml;r Patienten mit Resistenz auf Kinase- Inhibitoren und del17p/TP53mut ist eine Monotherapie mit Venetoclax bereits seit l&auml;ngerer Zeit zugelassen. Die Resultate einer Venetoclax-Therapie sind mit Ansprechen bei etwa zwei Dritteln der Patienten und einem medianen PFS von etwa 2 Jahren aber l&auml;ngerfristig nur m&auml;ssig befriedigend.<sup>19, 20</sup> <br />Bei Patienten mit Versagen einer CIT und Resistenz auf einen Kinase-Inhibitor, insbesondere mit einer Deletion 17p/ TP53-Mutation, soll die M&ouml;glichkeit einer allogenen Stammzelltransplantation abgekl&auml;rt werden. Bei Richter-Transformation im Sinne eines klonal verwandten DLBCL wird eine konsolidierende allogene Stamm zelltransplantation empfohlen, sofern der Gesundheitszustand des Patienten dies erlaubt.<sup>21</sup> Eine CAR-T-Zell-Therapie ist bisher zur Behandlung der CLL nicht zugelassen, bei Verf&uuml;gbarkeit z. B. im Rahmen einer klinischen Studie gilt sie als eine alternative Option, sofern eine allogene Stammzelltransplantation zu riskant oder nicht m&ouml;glich ist.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Woyach JA et al.: Ibrutinib regimens versus chemoimmunotherapy in older patients with untreated CLL. N Engl J Med 2018; 379: 2517-28 <strong>2</strong> Moreno C et al.: Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 43-56 <strong>3</strong> Shanafelt TD et al.: Ibrutinib&ndash;rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2019; 381: 432-43 <strong>4</strong> Wendtner CM et al.: Onkopedia Leitlinie: Chronische lymphatische Leuk&auml;mie (CLL). Stand April 2019 (www.onkopedia. com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische- leukaemie-cll/@@guideline/html/index.html) <strong>5</strong> Mato AR et al.: Outcomes of front-line ibrutinib treated CLL patients excluded from landmark clinical trial. Am J Hematol 2018; 93: 1394-401 <strong>6</strong> Mato AR et al.: Toxicities and outcomes of 616 ibrutinib-treated patients in the United States: a real-world analysis. Haematologica 2018; 103: 874-9 <strong>7</strong> Jain P et al.: Outcomes of patients with chronic lymphocytic leukemia after discontinuing ibrutinib. Blood 2015; 125: 2062-7 <strong>8</strong> Jain P et al.: Long-term outcomes for patients with chronic lymphocytic leukemia who discontinue ibrutinib. Cancer 2017; 123: 2268-73 <strong>9</strong> Gribben JG et al.: Optimising outcomes for patients with chronic lymphocytic leukaemia on ibrutinib therapy: european recommendations for clinical practice. Brit J Hematol 2018; 08: 666-79 <strong>10</strong> Coutr&eacute; SE et al.: Management of adverse events associated with idelalisib treatment: expert panel opinion. Leukemia &amp; Lymphoma 2015; 56: 2779-86 <strong>11</strong> Awan FT et al.: Acalabrutinib monotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia who are intolerant to ibrutinib. Blood Advances 2019; 3: 1553-62 <strong>12</strong> Mato AR et al.: Optimal sequencing of ibrutinib, idelalisib, and venetoclax in chronic lymphocytic leukemia: results from a multicenter study of 683 patients. Annals of Oncology 2017; 28: 1050-6 <strong>13</strong> Seymour JF et al.: Venetoclax&ndash;rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2018; 378: 1107-20 <strong>14</strong> Mato AR et al.: Utility of positron emission tomography-computed tomography in patients with chronic lymphocytic leukemia following B-cell receptor pathway inhibitor therapy. Haematologica 2019; 104: 2258-64 <strong>15</strong> Bruzzi JF et al.: Detection of Richter&rsquo;s transformation of chronic lymphocytic leukemia by PET/CT. J Nucl Med 2006; 47: 1267-73 <strong>16</strong> Allan JN, Furman RR: Current trends in the management of Richter&rsquo;s syndrome. Int J Hematol Oncol 2019; 7: IJH09 <strong>17</strong> Woyach JA et al.: Resistance mechanisms for the Bruton&rsquo;s tyrosine kinase inhibitor ibrutinib. N Engl J Med 2014; 370: 2286-94 <strong>18</strong> Mato AR et al.: Optimal sequencing of ibrutinib, idelalisib, and venetoclax in chronic lymphocytic leukemia: results from a multicenter study of 683 patients. Annals of Oncology 2017; 28: 1050-6 <strong>19</strong> Jones JA et al.: Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2018; 19: 65-75 <strong>20</strong> Coutre S et al.: Venetoclax for patients with chronic lymphocytic leukemia who progressed during or after idelalisib therapy. Blood 2018; 131: 1704-11 <strong>21</strong> Dreger P et al.: High-risk chronic lymphocytic leukemia in the era of path way inhibitors: integrating molecular and cellular therapies. Blood 2018; 132: 892- 902</p> </div> </p>
Back to top