Fachthema

Therapie primärer Hirntumoren: Altes und Neues

Jatros, 26.12.2019

Autor:
OA Dr. Isolde Höllmüller
Konsiliardienst Innere Medizin und Neuroonkologie
Kepler Universitätsklinikum Linz
E-Mail: Isolde.Hoellmueller@kepleruniklinikum.at

Onkologie | Neurologie

Die Tumoren des Hirns zählen zu den malignen Erkrankungen mit der schlechtesten Prognose. An neuen Behandlungsformen wird intensiv geforscht und verschiedene radiochemotherapeutische Kombinationen sind Gegenstand zahlreicher klinischer Studien. Dieser Artikel bietet einen groben Überblick über die derzeitig aktuellen Therapieoptionen bei den Tumorsubtypen Glioblastoma multiforme (GBM) und Gliomen Grad II/III.

Keypoints

  • Als Standardtherapie beim GBM erfolgt nach wie vor die kombinierte Radiochemotherapie, gefolgt von 6 Zyklen Temozolomid. Diese gilt nun als „elderly“ Schema auch für fitte über 70-jährige Patienten.
  • Die Kombination CCNU/TMZ und Radiotherapie ist effektiv, aber im Vergleich zur Standardtherapie nebenwirkungsreicher.
  • Bei Hochrisiko-Grad-II-Gliomen zeigte sich eine Verlängerung des medianen OS und PFS, wenn der Radiotherapie eine Chemotherapie folgte.
  • Ebenso zeigte sich eine Verlängerung des OS bei anaplastischen Oligodendrogliomen mit 1p/19q-co-deletion, wenn die Radiotherapie von einer Chemotherapie gefolgt wurde.
  • Bei IDH-mutierten anaplastischen Astrozytomen konnte bei Bestrahlung gefolgt von 12 Zyklen TMZ ein Überlebensvorteil beobachtet werden.

GBM WHO-Grad IV

Das GBM ist mit knapp über fünfzig Prozent der häufigste und aggressivste primäre Hirntumor im Erwachsenenalter. Die kombinierte Radiochemotherapie (60 Gy/ 30 fx), gefolgt von 6 Zyklen Temozolomid (TMZ) („Stupp-Schema“)1, gilt seit 2005 als Standardtherapie.
Diese Therapie kommt als sogenanntes „elderly“ Schema nun auch für fitte über 70-jährige Patienten im klinischen Alltag zum Einsatz. Im Vergleich zu einer alleinigen hypofraktionierten Radiotherapie (40 Gy/15 fx) konnten Perry et al.2 bei guter klinischer Verträglichkeit durch die simultane Gabe von TMZ zur Bestrahlung (40 Gy/15 fx), gefolgt von 12 Zyklen TMZ-Monotherapie, das mediane Gesamtüberleben (OS) von 7,6 auf 9,3 Monate steigern (HR: 0,67; p < 0,0001). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) stieg von 3,9 Monaten auf 5,3 Monate (HR: 0,50; p < 0,0001).2
Eingang in den klinischen Alltag gefunden haben auch die Ergebnisse der CeTeG/ NOA-09-Studie.3 Herrlinger et al. verglichen dabei die Standardtherapie mit einer Chemo-Kombination (Chlorethyl-Cyclohexyl- Nitroso-Urea [CCNU] plus TMZ) simultan zur Radiotherapie, gefolgt von CCNU/ TMZ-Monotherapie. Eingeschlossen wurden nur Patienten, deren Tumoren einen methylierten O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase(MGMT)-Promotorstatus aufwiesen. Das 4-Jahres-OS betrug 32 % im TMZ- und 50,7 % im CCNU/TMZ-Arm. Das mediane OS wurde von 31,4 Monaten im TMZ- auf 48,1 Monate im CCNU/TMZ-Kombinationsarm verlängert.3 Die sehr guten Überlebensdaten der Kontrollgruppe (historisches medianes OS 14,6 Monate1) sowie die fehlende Signifikanz des PFS sorgten bei Vorstellung der Studie für Diskussionen. Hämatotoxische Nebenwirkungen traten unter der dualen Chemotherapie vermehrt auf, ebenso neurologische Symptome und Hirnödeme.
Trotz intensiver Forschung erhielt seit Einführung der Standardtherapie nur eine einzige weitere Therapie die Zulassung. Es handelt sich um die Tumortherapiefelder (TTF; 200 kHz). Das mediane Überleben wurde durch die simultane Anwendung der TTF zur adjuvanten TMZ-Gabe um 4,9 Monate verlängert (TMZ-Monotherapie 16,0 Monate vs. TMZ/TTF 20,9 Monate; HR: 0,63; p < 0,001). Das mediane PFS verlängerte sich bei TMZ/TTF auf 6,7 Monate vs. TMZ-Monotherapie 4,0 Monate (HR: 0,63; p < 0,001).4
Einen neuen therapeutischen Ansatz stellt die Radionuklidtherapie dar. Die aktuell laufende IPAX-Studie (Phase I/II) für rezidivierte GBM kombiniert die konventionelle Rebestrahlung (18 x 2 Gy) mit einer Radionuklidtherapie („carrier added“ 4-L- [131]-Jodphenylalanin [131I-IPA]). Die Verabreichung des Radionuklids erfolgt dabei entweder einmalig (2 GBq) oder repetitiv (3x 0,66 GBq).

Gliome WHO-Grad II/III

2016 erfolgte eine Überarbeitung der zuletzt gültigen WHO-Klassifikation. Neben der Histopathologie und der WHO-Graduierung wurde als neues, drittes Kriterium die Molekularbiologie integriert. Damit wurde dem diagnostischen, prognostischen und hinsichtlich eines Therapieansprechens prädiktiven Potenzial molekularpathologischer Biomarker wie z. B. 1p/19q-co-deletion, Isocitratdehydrogenase( IDH)-Status, „Alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked“(ATRX)- oder H3-K27-Mutation Rechnung getragen.5
Im Folgenden werden vier Studien vorgestellt, deren Ergebnisse therapeutische Entscheidungshilfen für Grad-II- und -III-Gliome liefern. Sowohl aufgrund der Seltenheit dieser Gliome als auch der langen Krankheitsverläufe (medianes OS 5–15 Jahre) existieren wenige qualitativ hochwertige prospektive Studien mit der Fragestellung eines zu einer Bestrahlung additiven Nutzens einer Chemotherapie.
Für Hochrisikopatienten (subtotale Resektion, Alter ≥ 40 Jahre) konnten Shaw et al.6 zeigen, dass eine Bestrahlung, gefolgt von der adjuvanten Gabe von Procarbacin, CCNU und Vincristin (PCV) im Vergleich zu einer alleinigen Radiotherapie sowohl das mediane OS als auch das mediane PFS verlängert.
Ähnlich gute Daten existieren für drittgradige anaplastische Oligodendrogliome.7, 8 So konnte bei 1p/19q-co-deletierten anaplastischen Oligodendrogliomen durch die Kombination der Bestrahlung mit einer adjuvanten Chemotherapie das mediane OS von 2,6 Jahren auf 14,7 Jahre gesteigert werden. Die alleinige Bestrahlung verlängerte das mediane OS um 7,3 Jahre. Dieser therapeutische Vorteil war bei 1p/19q-intakten Gliomen nicht existent.7 Auch Van den Bent et al.8 konnten für 1p/19q-co-deletierte anaplastische Oligodendrogliome ähnlich gute Ergebnisse nachweisen (Nicht-Erreichen des OS im RT/PCV-Arm vs. 112 Monate [9,3 Jahre] im Bestrahlungsarm [HR: 0,56]).
Mögliche therapeutische Optionen für 1p/19q-nicht-co-deletierte anaplastische Astrozytome wurden in der CATNON-Studie untersucht. Rezente Daten der zweiten Zwischenanalyse wurden beim diesjährigen European Association of Neuro-Oncology (EANO) Meeting präsentiert. Bereits die erste Zwischenanalyse 20179 konnte einen Überlebensvorteil für eine Bestrahlung (60 Gy) gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie zeigen. Die aktuell vorgestellten 5-Jahres-Überlebensdaten zeigen einen statistisch signifikanten Vorteil (56 % vs. 44 %; HR: 0,65; p = 0,0014) für diesen Kombinationsarm (Radiotherapie gefolgt von 12 Zyklen Temozolomid). Betrachtet man nur IDH-mutierte Tumoren, zeigt sich bei den 5-Jahres-Überlebensdaten ein noch deutlicherer Vorteil von 83 % vs. 60 % (HR: 0,46; p = 0,0001).10 Die konkomitante Gabe von Temozolomid erzielte keine Verlängerung des OS, allerdings scheint es bei IDH-mutierten Tumoren einen positiven Trend für eine simultane Radiochemotherapie zu geben. Ob die simultane Radiochemotherapie gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie einen Überlebensvorteil bringt, konnte (noch nicht) beantwortet werden. IDH-Wildtypen profitieren nicht von einer Chemotherapie (Temozolomid adjuvant 19,4 Monate vs. keine Chemotherapie 17,5 Monate, p = 0,881). Damit zeichnet sich für IDH-mutierte anaplastische Astrozytome als neuer Therapiestandard die Bestrahlung (60 Gy) gefolgt von Temozolomid ab.

 

Literatur: