Fachthema

Highlights vom ASH 2019 zum multiplen Myelom

Leading Opinions, 05.03.2020

Autor:
Prof. Dr. med. Christoph Driessen
FMH Onkologie und Hämatologie
Chefarzt Klinik für Onkologie und Hämatologie
Departement Innere Medizin
Kantonsspital St. Gallen
E-Mail: christoph.driessen@kssg.ch

Onkologie | Hämatologie

Die 62. Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) fand im vergangenen Dezember wieder in Orlando statt. In etwa ein Fünftel der Beiträge beschäftigte sich direkt oder indirekt mit dem multiplen Myelom in Biologie, Pathophysiologie, präklinischer Forschung und Klinik. Aus dem Bereich der Klinik waren aktuell insbesondere die Arbeiten zum Einsatz des CD38-Antikörpers Daratumumab in der Erstlinientherapie sowie der Rezidivtherapie von hoher Relevanz, daneben die Wirksamkeit des Proteasomeninhibitors Ixazomib in der Erhaltungstherapie nach Hochdosischemotherapie sowie der Einsatz von Venetoclax als möglicherweise erste personalisierte und molekular gerichtete Myelomtherapie. Zu all diesen Gebieten lagen die Ergebnisse grosser randomisierter klinischer Studien vor. Im Bereich der Fortentwicklung der Therapien waren natürlich insbesondere der derzeitige Stand der Entwicklung bei den «Chimeric antigen receptor»(CAR)-T-Zell-Therapien sowie anderen Immuntherapien, z. B. mit T-Zell-engagierenden Antikörpern, im Vordergrund.

Vorteil im Gesamtüberleben mit Daratumumab in der Frontline

Nachdem der CD38-Antikörper Daratumumab zunächst mit einer Monoaktivität von ca. 30% in der relabiert-refraktären Situation zugelassen worden war, kam er in der jüngsten Vergangenheit erfolgreich zunächst als Zusatz zu den etablierten Rezidivtherapien (CASTOR-Studie und POLLUX-Studie) wie auch zu den etablierten Erstlinientherapien mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP, ALCYONE-Studie) und mit Lenalidomid und Dexamethason (RD, MAIA-Studie) zum Einsatz. All diese Studien waren positiv im Sinne eines deutlichen Vorteils im progressionsfreien Überleben (PFS) für den experimentellen Arm mit Daratumumab. Die ALCYONE-Studie hat nun als erste Studie eine ausreichende Nachbeobachtungsdauer erreicht, um den Survival- Endpunkt zwischen beiden Studienarmen zu vergleichen. In der Studie wurde die Standardtherapie mit VMP, die wir aus der VISTA-Studie kennen, verglichen mit einer Erweiterung dieser Therapie um Daratumumab jeweils zur Chemotherapie, gefolgt von einer unbegrenzten Erhaltungstherapie mit Daratumumab (Dara) nach Beendigung eines Jahres unter Dara-VMP. Die Studie konnte nach jetzt 40 Monaten Beobachtungszeit die initialen Daten des deutlichen Gewinns an progressionsfreier Zeit bestätigen und es zeigte sich ein statistisch hochsignifikanter Vorteil für den Daratumumab- haltigen Therapiearm im progressionsfreien Überleben mit einer Hazard-Ratio von 0,4. Dabei war eine Trennung der Ereigniskurven zwischen beiden Armen bereits während des ersten Jahres der Chemoimmuntherapie sichtbar, weshalb angenommen werden muss, dass der Vorteil von Daratumumab in beiden Therapiephasen, jener der Chemotherapie und jener der Erhaltungstherapie, entsteht. Entsprechend war das Erreichen einer negativen Situation in Bezug auf die minimale Resterkrankung (MRD) im Daratumumab-haltigen experimentellen Arm ca. 4-mal wahrscheinlicher als im Arm ohne den Antikörper. Die aktuellen Ergebnisse zeigen nun erstmalig einen Überlebensvorteil durch die zusätzliche Gabe von Daratumumab beim multiplen Myelom: Nach der 40-monatigen Nachbeobachtungszeit fand sich eine mittlere Überlebensrate von 75% im experimentellen Arm versus 62% im Standardarm, was einer Hazard-Ratio von 0,6 entspricht und statistisch hochsignifikant ist (Abb. 1). Damit reduzierte Daratumumab das Sterberisiko in dieser Studie um 40%. Bei Analyse der prädiktiven Faktoren fand sich, dass diejenigen Patienten, die eine molekulare Remission erreichten und diese über 12 Monate aufrechterhalten konnten, ein besonders langes Überleben hatten. Die Toxizität während der Erhaltungstherapie schien gering zu sein und nur 2% der Patienten brachen aufgrund von Toxizität die Erhaltungstherapie mit Daratumumab ab. Ca. 40% der Patienten erhielten zum Analysezeitpunkt noch die Daratumumab- Erhaltungstherapie. Damit scheint die medizinische Toxizität der Erhaltungstherapie gering zu sein, die Kostenfolge mit einem Marktpreis von ca. CHF 80 000.– pro Jahr Erhaltungstherapie ist dabei ebenfalls signifikant. Damit stehen nun mit D-VMP, D-RD (Daratumumab plus Lenalidomid und Dexamethason) und VRD (Bortezomib plus Lenalidomid und Dexamethason) drei von der Swissmedic zugelassene Triplets oder Quadruplets für die Initialtherapie der Myelomerkrankung zur Verfügung, die bei Patienten eingesetzt werden sollen, welche keine Hochdosistherapie erhalten können. Sowohl für die Kombination D-VMP als auch für die VRD-Kombination wurde ein Überlebensvorteil in der Phase III gezeigt.

Kombinationen der nächsten Generation im Hochdosis-Setting und Ixazomib-Erhaltungstherapie

In einer Anzahl von randomisierten Studien wurde die Optimierung der Induktion und Erhaltungstherapie rund um die Hochdosis- Chemotherapie in der Erstlinie beim multiplen Myelom durch Hinzunahme von monoklonalen Antikörpern zu verschiedenen Induktionstriplets untersucht. Die GRIFFIN- Studie randomisierte hier den in der Schweiz praktisch als Standard durchgeführten Approach mit RVD-Induktion und Konsolidation gefolgt von der Revlimid-Erhaltung gegen eine Erweiterung dieser Therapie um Daratumumab in allen Therapiephasen als randomisierte Phase-II-Studie. Es zeigten sich ein klarer Vorteil in Bezug auf das Therapieansprechen und die Ansprechqualität im experimentellen Arm mit Daratumumab während aller Therapiephasen und in etwa eine Verdoppelung der MRD-negativen Ergebnisse. In der Gesamtschau und im Vergleich verschiedener ähnlicher Ansätze in diesem Bereich können wir damit rechnen, dass die Anzahl der MRD-negativen Patienten nach Hochdosis- Chemotherapie in der Erstlinie sich im Vergleich zum heutigen Standardapproach durch optimierten Einsatz der bereits verfügbaren Medikamente in etwa verdoppeln lässt. Die Auswirkungen auf PFS und OS bleiben abzuwarten und werden in den nächsten Jahren in der PERSEUS-Studie ausgewertet werden, welche im letzten Jahr u. a. in der Schweiz sehr erfolgreich rekrutiert hat.

Eine Ixazomib-Erhaltungstherapie nach Hochdosistherapie und Konsolidierung wurde in einer akademischen Studie mit der Standard-Revlimid-Erhaltungstherapie verglichen. Hier fand sich eine numerische Unterlegenheit von Ixazumib in einer Zwischenanalyse, sodass die Studie vorzeitig gestoppt wurde, weil sie als Nichtunterlegenheitsstudie ihren primären Endpunkt nicht mehr erreichen konnte. Die Ixazomib- Erhaltungstherapie ist daher nicht gleich wirksam wie die Lenalidomid-Erhaltung und Lenalidomid bleibt die einzige Standarderhaltungstherapie mit nachgewiesenem Überlebensbenefit.

Rezidivtherapie nach Lenalidomid- Erhaltung

Die Studienlage in der Rezidivtherapie war im letzten Jahr sehr unbefriedigend: Ein hoher Anteil von Patienten rezidivierte unter einer zeitlich unbegrenzten Lenalidomid- Erhaltungstherapie und ist somit als Lenalidomid-refraktär einzustufen. Für diese Situation hatten wir jedoch keine Phase-III-Studiendaten mit Einschluss von relevanten Patientenpopulationen. Dies hat sich mit der Phase-III-Studie CANDOR etwas verbessert, die als «late breaking abstract » publiziert wurde. Die Studie vergleicht in der Rezidivtherapie nach ein bis drei Vortherapien den bisherigen Therapiestandard Carfilzomib-Dexamethason (KD) mit einer Erweiterung dieses Standards um eine Daratumumab-Gabe. Beide Therapiearme wurden bis zu Therapieversagen oder Unverträglichkeit durchgeführt. Die CANDOR-Studie war positiv und zeigte einen signifikanten Vorteil der experimentellen Therapie mit Zugabe von Daratumumab zu KD mit einer Hazard-Ratio von 0,6 (Abb. 2). In der Subgruppenanalyse zeigte sich, dass insbesondere Patienten nach Lenalidomid-Vortherapie oder Lenalidomid-Versagen besonders von dieser Kombination profitieren. Erstmals waren in diesem Setting auch ca. 150 Lenalidomid- refraktäre Patienten untersucht worden. Im Arm mit Carfilzomib und Dexamethason (Carfilzomib hoch dosiert mit 56 mg/m2 an 2 Tagen pro Woche) lag die Rate der Herzinsuffizienzen Grad III oder höher unter Therapie bei 8,5%, im experimentellen Arm war sie aus unklaren Gründen nur halb so hoch. Dafür war im experimentellen Arm die Rate der respiratorischen Infektionen erwartungsgemäss mit ca. 30% ungefähr doppelt so hoch wie im Standardarm. Auf kardiale und infektiologische Komplikationen ist unter dieser Therapie mit Dara-KD daher zu achten.

Der BCL2-Inhibitor Venetoclax hat eine hohe Wirksamkeit bei reifen B-Zell-Neoplasien gezeigt. Im Unterschied zu diesem ist die Expression von BCL2 bei den meisten Myelomsubtypen nur gering. Eine Ausnahme bildet hier die Myelompopulation mit Translokation mit 11;14, für welche vor einigen Jahren im fortgeschrittenen Stadium eine vielversprechende Monoaktivität von Venetoclax nachgewiesen wurde. In einer Phase-III-Studie wurde nun die Kombination Bortezomib, Dexamethason mit oder ohne Zugabe von Venetoclax bei Myelompatienten nach 1–3 Vortherapien randomisiert untersucht (BELLINI-Studie). Für die Gesamtpopulation der Myelompatienten hatte sich hier in einer Interimsanalyse ein Überlebensnachteil im experimentellen Arm gezeigt, welcher vor allem durch infektiöse Komplikationen bedingt schien und zu einem Abbruch der Studienrekrutierung vor 1,5 Jahren führte. Die Analyse des progressionsfreien Überlebens in den verschiedenen Subgruppen zeigt nun einen deutlichen Vorteil im progressionsfreien Überleben für die Patienten, die eine t(11;14) oder eine Überexpression von BCL2 haben und mit der Venetoclax-haltigen Kombination behandelt worden sind. Dies entspricht in etwa einem Drittel der Myelompatientenpopulation, und in der vorliegenden Studie war der PSF-Vorteil mit einer Hazard-Ratio von 0,3 für diese Patienten doch beträchtlich, ohne dass sich hier der zuvor für die Gesamtpopulation beobachtete Nachteil im Gesamtüberleben gezeigt hätte. Die Gabe von Venetoclax in der Myelompopulation mit t(11;14) oder BCL2-Expression dürfte damit in Zukunft die erste molekulargerichtete Myelomtherapie für eine spezifische Subgruppe werden, die entsprechende Phase- III-Studie ist noch ausstehend. Zu dieser Studie bleibt anzumerken, dass der Standardarm VD derzeit keine Standardtherapie mehr ist und uns in der Rezidivsituation heute deutlich wirksamere Therapien zur Verfügung stehen als VD. Relevanter wäre es gewesen, diese Kombination in der Patientenpopulation der relabiert-refraktären Patienten mit gleicher molekularer Signatur zu untersuchen.

FDA-Zulassung für Myelom-CAR-T für 2020 erwartet

Im Bereich der innovativen immuntherapeutischen Ansätze zur Behandlung der refraktären Myelomerkrankung liegt der Fokus klar auf der Etablierung von BCMA-gerichteten CAR-T-Zell-Therapien. Die LEGEND-2-Studie, die in China durchgeführt worden war, hatte vor gut 2 Jahren mit sehr guten Ergebnissen bei kompletten und molekularen Remissionen ähnlich dem Bild beim diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) mit der CAR-T-Zell-Therapie für Aufsehen gesorgt. Nun liegen Nachbeobachtungsuntersuchungen aus dieser Studie vor, die einen mittleren Beobachtungszeitraum von 25 Monaten nach Therapie umfassen. Im Unterschied zur Situation bei den hochmalignen Lymphomen, bei denen durch CAR-T-Zell-Therapien ein Remissionsplateau bei 30–40% der behandelten Patienten in klinischen Studien und jetzt auch in der klinischen Praxis erreicht wird, findet sich mit der CAR-T-Zell-Therapie beim multiplen Myelom dieses Plateau derzeit nicht. Stattdessen sehen wir eine einigermassen konstante Rate von jährlichem Therapieversagen nach CAR-T-Zell-Therapie aus der LEGEND-2-Studie. Es kann also der Schluss gezogen werden, dass diese Therapie zumindest mit dem hier verwendeten Konstrukt und den hier verwendeten Rahmenbedingungen nicht kurativ ist, im Unterschied zur Situation beim DLBCL. Trotzdem ist die Rate der Komplettremissionen in der refraktären Situation mit 40–70% natürlich sehr hoch und die BCMA-gerichtete CAR-T-Zell-Therapie beim multiplen Myelom ist daher eine wichtige Entwicklung für die Zukunft. Die Ergebnisse der LEGEND-2-Studie konnten jetzt auf dem ASH auch im amerikanischen Umfeld mit der CARTITUDE-1-Studie mit dem gleichen CAR-Konstrukt bestätigt werden, das nun weiter entwickelt wird. Parallel zum ASH – und nicht an diesem demonstriert – wurde als Pressemitteilung veröffentlicht, dass die einarmige Phase-II-Studie, welche im Rahmen des KARMMA-Programmes die Entwicklung des Bluebird-BCMA-CAR-T-Konstruktes untersucht, positiv ausging. Laut Pressemitteilungen wurden 140 Patienten eingeschlossen, von denen 84% tripelrefraktär waren, und es wurde ein Gesamtansprechen von 73% mit 31% kompletten Remissionen erreicht. Es wird erwartet, dass auf Grundlage dieser Studie das Produkt IDE-Cell als erste CAR-T-Zell-Therapie für das multiple Myelom 2020 erfolgreich bei der FDA zur Zulassung eingereicht wird.

Insbesondere wenn die CAR-T-Zell-Therapien beim multiplen Myelom nicht kuratives Potenzial haben sollten, ansonsten aber auch für Patienten mit Versagen einer CAR-T-Zell-Therapie, sind T-Zell-engagierende Antikörper (BiTE und andere Konstrukte) gegen das BCMA-Oberflächenantigen ebenfalls seit einigen Jahren in Entwicklung. Mit CC93269 wurde eine Weiterentwicklung dieses Konzeptes vorgestellt, in dem die Halbwertszeit des Konstruktes verändert werden konnte und die Pharmakokinetik in etwa der eines Immunglobulins entspricht. Damit sind wöchentliche Injektionen mit dem Wirkstoff möglich, anstelle der 4-wöchentlichen Dauerinfusion der zugelassenen BiTE-Antikörper. In einer Phase- I-Dosiseskalationsstudie konnte die Sicherheit dieser Konstrukte demonstriert werden und bei einem hohen Prozentsatz von Patienten, die mit den Zieldosen des Medikamentes behandelt wurden, konnten MRD-negative komplette Remissionen erreicht werden. Zusammenfassend lässt sich hierzu sagen, dass wir aktuell nur eine klinische Untersuchung mit CAR-T-Zellen beim Myelom haben, deren Follow-up mehr als ein Jahr beträgt. Angesichts dieser Untersuchung erscheint es zweifelhaft, dass die Therapieantworten unter CAR-T-Zellen beim multiplen Myelom ähnlich gut sind wie beim DLBCL, und das kurative Potenzial ist damit aktuell fraglich. Trotzdem ist eine Einreichung zur Zulassung von BCMACAR- T-Zellen zur Behandlung des multiplen Myeloms für 2020 zu erwarten. Die T-Zell-engagierenden Antikörper sind weiterentwickelt worden und haben eine deutlich bessere Pharmakokinetik mit ebenfalls sehr vielversprechender Therapieaktivität. Zum jetzigen Zeitpunkt kann daher noch nicht abgesehen werden, welchen Platz im Therapiealgorithmus CAR-T-Zellen und bispezifische Antikörper dereinst haben werden. Sehr wahrscheinlich werden beide in den nächsten Jahren eine Zulassung beim multiplen Myelom erleben.

Fazit

Auch beim diesjährigen ASH zeigte sich also, dass sich die Prognose der an multiplem Myelom erkrankten Patienten hinsichtlich des Gesamtüberlebens weiterhin verbessert. Besonders hoffnungsvoll stimmt, dass wir in der Erstlinientherapie mit den heute zur Verfügung stehenden Medikamenten sehr hohe Zahlen an molekularen Komplettremissionen erreichen können und dass auch die Entwicklungen im Bereich der Immuntherapie damit rechnen lassen, dass selbst für Patienten, die heute am multiplen Myelom leiden, in vielen Fällen diese Entwicklungen noch einen Nutzen werden bringen können.

Literatur: