Fachthema

Neue Entwicklungen in der Behandlung aggressiver Lymphome

Leading Opinions, 05.03.2020

Autor:
Prof. Dr. med. Christoph Renner
Onkozentrum Zürich & Hirslanden, Zürich
E-Mail: christoph.renner@hirslanden.ch

Onkologie | Hämatologie

Auch in diesem Jahr konnten leider keine Daten grosser randomisierter Phase-III-Studien zum Einsatz neuer Medikamente beziehungsweise neuer Therapiemodalitäten in der Behandlung aggressiver Lymphome vorgestellt werden. Hauptaugenmerk neuer Entwicklungen liegt weiterhin auf dem Gebiet der Immuntherapie mit Schwerpunkt CAR-T-Zell-Technologie, aber auch auf neuen Antikörperkonstrukten wie sogenannten bispezifischen Antikörpern.

Keypoints

  • In der Behandlung einer DLBCL-Erkrankung im limitierten Stadium (Stadium I/II) sollte nach 3 Zyklen Rituximab + CHOP-21 ein PET-CT durchgeführt werden. Bei negativem Befund kann dann die Behandlung nach einem weiteren 4. Zyklus Rituximab-CHOP beendet werden.
  • Neuere Substanzen wie BCL2-Inhibitoren zeigen bei jüngeren DLBCL-Patienten in der Erstlinientherapie in Kombination mit R-CHOP-21 Erfolg versprechende Ansprechraten. Der Stellenwert muss jedoch noch in prospektiv randomisierten Studien belegt werden.
  • Die Hinzunahme von PD1- Inhibitoren zu einer AVD-Chemotherapie zeigt sowohl bei sequenzieller als auch konkomitierender Therapie hohe Ansprechraten mit exzellentem PFS bei cHL-Patienten im intermediären Stadium. Prospektiv randomisierte Phase-III- Studien bzw. Studien mit reiner PD-1-Inhibitortherapie sind unterwegs.
  • Die Hinzunahme von Brentuximab Vedotin zu einer CHPChemotherapie (A-CHP) ist der alleinigen CHOP-Chemotherapie in der Erstlinientherapie CD30-positiver peripherer T-Zell-Lymphome bzgl. verlängerten Gesamtüberlebens überlegen. Das PFS kann zudem durch eine Hochdosistherapie mit autologem Stammzellersatz verlängert werden.

Neue Erkenntnisse in der Behandlung aggressiver B-Zell-Lymphome

In die Therapie des diffus grosszelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) ist im letzten Jahr etwas Bewegung geraten. Durch die Präsentation der FLYER-Studie durch die DSNHL-Studiengruppe konnte gezeigt werden, dass bei Patienten <60 Jahren, mit günstigem Risiko (aaIPI 0, Stadium I/II und kein Bulk) eine Reduktion von 6 auf 4 CHOP-Zyklen bei Beibehaltung von 6 Zyklen Rituximab (R) möglich ist. Die FLYER-Studie beinhaltete keine funktionelle Bildgebung in Form eines PET-CT, sodass mit Spannung die Daten der Nctn- Studie S1001 am diesjährigen ASH erwartet wurden.1 In dieser Studie wurde bei neu diagnostizierten DLBCL-Patienten im Stadium I/II nach 3 Zyklen R-CHOP ein PET-CT durchgeführt und Patienten mit negativem PET-CT erhielten nur noch einen 4. konsolidierenden R-CHOP-Zyklus. Trotz Dosisreduktion waren progressionsfreies Überleben (PFS, 86%) und Gesamtüberleben (OS, 93%) exzellent. Die Daten wurden durch eine retrospektive Analyse der BC-Lymphomgruppe aus Vancouver bestätigt. Dort wird seit Jahren eine PET-CT-Untersuchung nach 3 R-CHOP-Zyklen als Stratifikator für die weitere Therapie verwendet. DLBCL-Patienten im Stadium I/II erhalten bei PET-Negativität nach 3 R-CHOP-Zyklen insgesamt nur 4 Zyklen mit sehr gutem Langzeitergebnis. Damit scheint eine Dosisreduktion auf 4 Zyklen R-CHOP im frühen limitierten Stadium und gutem Ansprechen vertretbar zu sein.

Bezüglich neuer Medikamente erfolgte eine Aktualisierung der Phase-III-Studie PHOENIX.2 Im Rahmen dieser Studie wurden DLBCL-Patienten randomisiert mit der Standardtherapie R-CHOP + Placebo bzw. mit dem BTK-Inhibitor Ibrutinib behandelt. Für die gesamte DLBCL-Population zeigte sich kein Vorteil für den Ibrutinib-Einsatz. Bei Patienten <60 Jahren zeigte sich jedoch ein Vorteil für die Hinzunahme von Ibrutinib zu R-CHOP. Am diesjährigen Kongress wurden nun die Daten für eine prognostisch ungünstige Patientenpopulation, d. h. solche mit BCL-2- und/oder c-MYC-Expression analysiert. In dieser retrospektiven Subgruppenanalyse bestätigte sich im Placeboarm die ungünstige Prognose, im experimentellen Arm ergab sich jedoch kein Unterschied zwischen der genetisch günstigen bzw. ungünstigen (BCL-2- plus c-MYC-Expression) Gruppe. Da es sich jedoch um eine retrospektive Analyse handelt, müssen wir vor einem generellen Einsatz die Daten prospektiver Studien abwarten.

Auf dem Gebiet der CAR-T-Zell-Technologie wurde nun mit Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) ein drittes Zellprodukt zur DLBCL-Behandlung im Rezidiv vorgestellt.3 Die TRANSCEND-NHL-001-Studie war eine Multicenter-Phase-I-Studie mit 269 Patienten. Im Gegensatz zu den Studien der bisher zugelassenen CAR-T-Zell-Produkte wurden im Rahmen dieser Studie auch Patienten mit transformierten follikulären Lymphomen und mediastinalem grosszelligem B-Zell-Lymphom (PMBL) behandelt. TRANSCEND erreichte die zu erwartende Rate an kompletten Ansprechen (CR) von gut 50% und ein 12-Monats-PFS von 44,1%. Im Vergleich zu den beiden zugelassenen Präparaten war jedoch die Toxizität und hier insbesondere die Rate an Zytokin- Freisetzungssyndrom (CRS) und Neurotoxizität deutlich geringer. Vergleichende Studien fehlen, sodass eine definitive Aussage bezüglich Vorzügen einzelner Produkte nicht möglich ist.

Als neue Entwicklung ist sicherlich die zunehmende Studienaktivität auf dem Gebiet bispezifischer Antikörper (Bimab) zu nennen. Bis in die Plenary-Sitzung schaffte es eine Phase-I-Studie an 270 Lymphom-Patienten4 mit dem CD3/CD20-Bimab Mosenutuzumab, wobei ein besonderes Augenmerk auf die Gruppe von 30 Patienten (total 11%) mit CAR-T-Zell-Vorbehandlung gelegt wurde. Bezüglich Wirksamkeit war eine Gesamtansprechrate von 37% mit einer CR-Rate von 19% zu verzeichnen. Wöchentliche Bimab-Gaben zeigten eine gute Verträglichkeit, Hauptnebenwirkungen (AE) waren CRS (29%) und Neurotoxizität. Die Rate höhergradiger AEs (Grad 3 bzw. 4) war jedoch mit 1% sehr gering und der Tocolizumab-Einsatz mit 3% extrem niedrig. Bezüglich der behandelten Entitäten war sowohl die Gesamtansprechrate als auch die CR-Rate in den vordefinierten Subgruppen sehr vergleichbar, da auch Patienten mit vorhergehender Stammzelltransplantation oder refraktärer Erkrankung angesprochen haben. Insgesamt handelt es sich damit sicherlich um eine neue Entwicklung, die als Therapieergänzung angesehen werden kann und auch im Falle einer vorausgehenden CAR-T-Zell-Behandlung noch eine Wirksamkeit zeigt.

Therapie des Hodgkin-Lymphoms

In der Behandlung des Hodgkin-Lymphoms (cHL) favorisieren derzeit alle Studiengruppen den frühzeitigen Einsatz eines «Programmed cell death protein 1» (PD-1)-blockierenden Antikörpers. Die deutsche GHSG-Studiengruppe hat daher die Daten der NIVAHL-Studie5 bei 110 neu diagnostizierten cHL-Patienten im frühen ungünstigen Stadium vorgestellt. Grundgerüst waren 4 Zyklen (8 Gaben alle 2 Wochen) AVD-Chemotherapie, die entweder parallel mit 8 Gaben Nivolumab kombiniert oder sequenziell (4 Gaben Nivolumab zur Induktion gefolgt von 2 ABVD-Zyklen mit parallel 4 Gaben Nivolumab gefolgt von 2 ABVD-Zyklen) behandelt wurden. In beiden Armen, sowohl im kombinierten als auch im sequenziellen Arm, zeigte sich eine hohe Ansprechrate mit einem exzellenten PFS von 98–100% nach 12 Monaten. Die Toxizität entsprach dem bekannten PD-1-Inhibitorprofil. Bemerkenswert ist, dass bei sequenzieller Behandlung bereits eine 50%-CR-Rate nach 4 Induktionsgaben Nivolumab im PET-CT zu verzeichnen war. Damit stellt sich zunehmend die Frage, ob nicht eine alleinige Immuntherapie bei prognostisch günstigen cHL-Patienten als Induktionstherapie eingesetzt werden könnte und die Chemotherapie erst im Falle eines unzureichenden Ansprechens Verwendung findet.

Therapie aggressiver T-Zell- Lymphome

Auf dem Gebiet der peripheren T-Zell-Lymphome (PTCL) wurden die Daten der ECHELON-2-Studie aktualisiert.6 In dieser prospektiv randomisierten Phase- III-Studie war der Einsatz von Brentuximab Vedotin plus CHP-Chemotherapie (A-CHP) einer reinen CHOP-Chemotherapie in der Erstlinienbehandlung bzgl. PFS und OS signifikant (p=0,0244 bei einem medianen Follow-up von 42 Monaten) überlegen. Die aktuelle Analyse stellte nun retrospektiv die Frage, ob eine autologe Stammzelltransplantation als konsolidierende Massnahme einen zusätzlichen Benefit erbringen kann. Insgesamt erhielten 36 Patienten eine konsolidierende Stammzelltransplantation und wurden mit einem entsprechenden Studienkollektiv (76 Patienten) ohne Transplantation verglichen. In dieser Analyse zeigte sich auch im A-CHP-Arm eine Überlegenheit für die konsolidierende Stammzelltransplantation. Da diese Analyse nicht prospektiv randomisiert durchgeführt wurde, kann keine definitive Aussage getroffen werden. Die Analyse zeigt jedoch, dass PTCL-Patienten weiterhin bezüglich einer konsolidieren Stammzelltransplantation im Rahmen der Erstlinientherapie evaluiert werden sollten.

Literatur: