Fachthema

Duktales Adenokarzinom des Pankreas: Chirurgie im oligometastasierten Stadium

Jatros, 05.03.2020

Autor:
Assoc. Prof Manuel Maglione MBA, FEBS (HPB)
Universitätsklinik für Visceral-, Transplantations- und Thoraxchirurgie
Medizinische Universität Innsbruck
E-Mail: manuel.maglione@i-med.ac.at

Onkologie

Laut aktuellen Richtlinien ist beim metastasierten duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) die chirurgische Therapie kontraindiziert. In den Richtlinien nicht abgebildet ist jedoch die Unterscheidung zwischen oligometastasiertem und diffus metastasiertem Karzinom. Studien zeigen, dass hier sehr wohl ein Unterschied besteht und die Chirurgie im oligometastasierten Stadium eine wesentliche Rolle spielen kann.

Keypoints

  • Das oligometastsierte PDAC sollte bezüglich Prognose und Therapie vom diffus metastasierten PDAC unterschieden werden.
  • Die Resezierbarkeit der Metastasen ist ein unabhängiger Prognosefaktor für das Gesamtüberleben.
  • Lokale Therapiekonzepte können erwogen werden.

Oligometastasierte Tumorerkrankung und das Vorbild kolorektales Karzinom

Hellman und Weichselbaum prägten 1995 den Begriff der oligometastasierten („oligo“: altgr. = wenig) Tumorerkrankung. Sie definierten diese als ein „metastasiertes Stadium eines Tumors mit eingeschränktem Metastasierungsvermögen“. Anzahl und Verteilungsmuster der Metastasen sind dabei begrenzt und dadurch einem kurativen Ansatz durch lokale Therapien (z. B. Chirurgie) zugänglich.
Das große klinische Vorbild stellt dabei das kolorektale Karzinom dar. Während bis vor einigen Jahrzehnten Patienten mit kolorektalen Leber- oder Lungenmetastasen einer systemischen, palliativen Therapie zugeführt wurden, wird heutzutage bei gutem Allgemeinzustand des Patienten immer ein kurativer Ansatz angestrebt. Durch Kombinationen aus systemischen und lokalen Therapien können 5-Jahres-Überlebenraten von bis zu 50 % erzielt werden.

Prognose des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas

Die Prognose des PDAC ist schlechter als jene des kolorektalen Karzinoms. Ungefähr die Hälfte der Patienten hat bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose Fernmetastasen, nur 10 bis 20 % sind initial resektabel. Dies erklärt auch das 5-Jahres-Überleben von etwa 10 % und die hohe Mortalität-zu- Inzidenz-Ratio.
In den letzten 20 Jahren verlängerte sich das mediane Gesamtüberleben unter palliativer Chemotherapie. Von ursprünglich 5 Monaten unter 5-FU konnte die mediane Lebenserwartung im metastasierten Stadium unter Gemcitabin auf 7 Monate und schließlich auf 10 bzw. 12 Monate unter Gemcitabin/nab-Paclitaxel bzw. (m)FOLFIRINOX gesteigert werden. Wenn auch statistisch signifikant verlängert, bleibt das 5-Jahres-Überleben unter palliativer Chemotherapie bescheiden.

Manifestation an der Leber

Angesichts der deutlichen Reduktion der postoperativen Morbidität und Mortalität in der Leberchirurgie haben einige hepatobiliäre Referenzzentren einzelne, erst intraoperativ festgestellte Lebermetastasen simultan mit dem Primum reseziert. Die Daten zeigen bei diesen Patienten bessere mittlere Überlebensdaten im Vergleich zu jenen, die lediglich einer Chemotherapie unterzogen wurden. Es handelt sich hierbei um Patienten, die bis zu 5 isolierte Lebermetastasen (oligometastasiert, ohne extrahepatische Manifestationen) aufwiesen und die reseziert wurden. Die meisten Publikationen beschreiben simultane Resektionen synchron aufgetretener Lebermetastasen.
Bei den bisher knapp 20 Publikationen handelt es sich immer um retrospektive Datenanalysen kleiner Patientengruppen, die sowohl eine starke Heterogenität in Bezug auf die Lokalisation des Pankreaskarzinoms als auch in Bezug auf verabreichte prä- und postoperative Systemtherapien zeigen. Da es keine prospektiv randomisierten Studien zu diesem Thema gibt, ist der Evidenzgrad gering. Trotzdem kann man aus der vorhandenen Literatur einige Schlüsse ziehen.
Allen Publikationen gemeinsam ist, dass Patienten mit resezierten Lebermetastasen ein längeres Gesamtüberleben im Vergleich zu denjenigen haben, die keiner Resektion zugeführt werden. Operiert werden dabei meist jene Patienten, die sowohl eine radiologische als auch eine biochemische Response (Verringerung von CA 19-9) aufweisen. Das mittlere Überleben variiert dabei zwischen einem und mehr als 4 Jahren, ein besseres Ergebnis als unter alleiniger palliativer Chemotherapie.
Bei all den Studien konnten auch Patienten identifiziert werden, die den Beobachtungszeitraum von 5 Jahren überlebten. Ein anderer wichtiger Faktor, der sich aus den publizierten Studien herauskristallisiert, sind die verabreichten Chemotherapien. Eine präoperative Therapie mit (m)FOLFIRINOX oder Gemcitabin/nab- Paclitaxel ist bei oligometastasierten Patienten mit einer höheren Resektabilität assoziiert. Dies spiegelt sich auch in den höheren medianen Überlebensraten gemäß rezenten retrospektiven Daten im Vergleich zu älteren Publikationen, laut denen die Patienten meist eine Gemcitabin- Monotherapie erhalten hatten, falls sie überhaupt einer perioperativen Chemotherapie zugeführt worden waren.
Einige Studien untersuchten auch die Ergebnisse bei resezierten metachronen Lebermetastasen. Auch bei diesen Patienten ist die Resektion der Metastasen im Vergleich zu nicht resezierten Patienten mit einem längeren Überleben assoziiert. Der Zeitabstand zwischen Resektion des Primums und Auftreten von Fernmetastasen scheint, wie bei den kolorektalen Metastasen, ein prognostischer Faktor zu sein.
All den publizierten Studien gemeinsam ist die geringe Morbiditäts- und Mortalitätsrate nach Leberresektionen. Das ist auch darauf zurückzuführen, dass die meisten Resektionen sogenannte „minor resections“ sind, wo maximal zwei benachbarte Segmente der Leber entfernt werden. Eine geringe Komplikationsrate stellt sicher eine conditio sine qua non dar, wenn eine solche Therapie angeboten werden soll.

Andere Manifestationen

Nach der Leber ist die Lunge die zweithäufigste Lokalisation von Fernmetastasen. Eine rezente retrospektive Studie zu oligometastasierten Patienten konnte zeigen, dass nach Resektion der Metastasen ein medianes Überleben von mehr als zwei Jahren nach der Primumdiagnose erreicht werden kann. Wie bei den synchronen Lebermetastasen ist der Zeitabstand zwischen Resektion des Primums und Auftreten der Fernmetastasen von prognostischer Bedeutung: je länger, umso besser.
Aktuell gibt es keine Daten, die eine Resektion syn- oder metachroner Peritonealkarzinoseherde unterstützen.

Lokoregionale Therapiemöglichkeiten

Angesichts des häufig reduzierten Allgemein- und Ernährungszustandes oligometastasierter Patienten sollen lokoregionale Therapiemöglichkeiten wie Radiofrequenzablation oder stereotaktische Radiotherapie im Sinne einer erweiterten Toolbox lokaler Therapieansätze nicht außer Acht gelassen werden. Die Publikationen sind spärlich, die Patientenzahlen auch. Die Daten sind zum Teil widersprüchlich, wobei die Heterogenität noch ausgeprägter ist als bei der chirurgischen Literatur. Mitunter werden auch Patienten mit extrahepatischen Manifestationen und mehr als fünf Fernmetastasen eingeschlossen. Trotz der Heterogenität werden ähnliche Risikofaktoren für ein schlechteres Outcome identifiziert. Bei einer strengeren Patientenselektion kann man sich ähnliche Ergebnisse wie bei der Resektion erwarten.

Marker und Prädiktoren

Der jetzige Stand der Wissenschaft erlaubt noch keine sichere Unterscheidung zwischen jenen oligometastasierten Patienten, die von einer lokalen Therapie profitieren, und jenen, die nicht davon profitieren würden. Unterschiedliche Höchstgrenzen für Tumormarker (CA 19-9, CEA, CYFRA 21-1), CRP oder Bilirubin wurden in verschiedenen Studien als negative prognostische Faktoren identifiziert. Als alleiniges Entscheidungskriterium kann man jedoch diese Parameter nicht heranziehen. Ähnliches gilt für die Änderung der Tumormarkerwerte und der Tumordarstellung in der Schnittbildgebung während der systemischen Therapie.

Fazit

Bei Patienten mit einem oligometastasierten PDAC sollten lokale Therapieansätze nicht sofort ausgeschlossen werden. Die Resektion der Metastasen scheint ein unabhängiger prognostischer Faktor für ein längeres Gesamtüberleben zu sein. Je nach Allgemeinzustand des Patienten sollte eine Systemtherapie im Sinne eines (pseudo-) neoadjuvanten Ansatzes gestartet werden. Eine gute Response kann als Selektionskriterium für einen kurativen Therapieansatz verwendet werden. Die Herausforderung bleibt zurzeit die Identifikation jener Patienten, die von der Chirurgie im oligometastasierten Stadium profitieren. Wenn möglich, sollten diese Patienten an Referenzzentren behandelt und in Studien eingeschlossen werden.

 

Literatur: