Thema

Highlights aus der Hämatologie

Jatros, 26.12.2019

Autor:
Prof. Dr. Thomas Pabst
Stv. Klinikdirektor und Chefarzt
Universitätsklinik für Medizinische Onkologie
Inselspital, Universitätsspital Bern
E-Mail: thomas.pabst@insel.ch
Autor:
Prof. Dr. Vera Ulrike Bacher
Chefärztin
Universitätsklinik für Hämatologie und Hämatologisches Zentrallabor (UKH-HZL)
Stv. Leitung Zentrum für Labormedizin (ZLM)
Inselspital, Universitätsspital Bern
E-Mail: veraulrike.bacher@insel.ch
Bericht:
Dr. Corina Ringsell

Onkologie | Hämatologie

Auch in diesem Jahr wurden beim Kongress der deutschsprachigen onkologischen Gesellschaften zahlreiche interessante Arbeiten aus der hämatologischen klinischen Forschung präsentiert und rege diskutiert. Einige besonders interessante Beiträge werden im Folgenden vorgestellt.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Hier ist der Vortrag von Petra Langerbeins, Köln, erwähnenswert. Sie präsentierte eine Vergleichsstudie von Ibrutinib versus Placebo bei Patienten mit asymptomatischer, nicht vorbehandelter CLL in frühen Stadien. Bislang hat bei dieser Patientenpopulation noch keine Therapie einen Vorteil gezeigt. Da der Bruton-Tyrosinkinase( BTK)-Inhibitor Ibrutinib bei der fortgeschrittenen bzw. rezidivierten CLL bereits eine sehr gute Wirksamkeit gezeigt hatte, untersuchte die Arbeitsgruppe, ob die Substanz das Event-freie Überleben (EFS) auch bei Patienten in einem frühen CLL-Stadium mit einem erhöhten Progressionsrisiko verlängern kann. Insgesamt wurden 363 Patienten randomisiert und erhielten entweder Ibrutinib (n=182) oder Placebo (n=181). Primärer Endpunkt war das EFS, definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Auftreten einer aktiven Krankheit gemäß iwCLL-Guidelines, einer neuen CLL-Therapie oder Tod. Bei einer medianen Beobachtungszeit von 31 Monaten wurde das mediane EFS im Ibrutinib-Arm nicht erreicht und lag im Placeboarm bei 47,8 Monaten (p<0,0001). Auch das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) wurde unter Ibrutinib nicht erreicht im Vergleich zu 14,8 Monaten unter Placebo (Abb. 1).1
Hinsichtlich der Nebenwirkungen gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Therapiearmen. Allerdings traten im Ibrutinib-Arm häufiger Blutungen, Vorhofflimmern sowie arterieller Hypertonus auf und diese waren die Hauptursachen für einen Therapieabbruch.1
Die Autoren kamen zu der Schlussfolgerung, dass Ibrutinib das EFS bei asymptomatischen Patienten mit CLL im Frühstadium mit hohem Progressionsrisiko verbessert. Bis zum Vorliegen der Analyse zum Überleben empfehlen sie jedoch vorerst eine „Watch & wait“-Strategie.1

Multiples Myelom (MM)

Katja Weisel, Hamburg, stellte die Ergebnisse der ersten Sicherheitsanalyse der GMMG-CONCEPT-Studie vor. Dabei handelt es sich um eine multizentrische Phase- II-Studie zur Therapie des neu diagnostizierten Hochrisiko-MM, bei der erstmals die Viererkombination aus Isatuximab (Anti-CD38-Antikörper), Carfilzomib (ein Proteosomeninhibitor), Lenalidomid und Dexamethason (I-KRd) eingesetzt wird.
Insgesamt sollen 153 Patienten mit neu diagnostiziertem MM in die GMMG-CONCEPT- Studie eingeschlossen werden. Das Therapieschema sieht im Transplantationsarm eine Induktion mit 6 Zyklen I-KRd, gefolgt von Melphalan-Hochdosis und autologer Stammzelltransplantation, 4 Zyklen IKRd- Konsolidierung und I-KR-Erhaltungstherapie vor. Patienten, welche nicht für eine autologe SZT infrage kommen, erhalten insgesamt 12 Zyklen I-KRd und anschließend eine I-KR-Erhaltungstherapie. Die Sicherheits- Run-in-Phase schloss 10 Patienten ein, um dosislimitierende Toxizitäten während der ersten beiden I-KRd-Zyklen zu dokumentieren. 9 dieser 10 Patienten schlossen alle 6 Zyklen der Induktionstherapie ab.2
Die hauptsächlichen Nebenwirkungen der Grade 3/4 waren hämatologisch im Sinne von Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie und Anämie. Als nicht hämatologische Nebenwirkungen der Grade 3/4 traten zwei Infektionen, eine Herzrhythmusstörung und eine Hirnblutung aufgrund eines Aneurysmas – ohne Bezug zur Therapie – auf. Alle Patienten erreichten zumindest eine sehr gute partielle Remission (VGPR). Nach 6 Therapiezyklen erzielten 7 Patienten eine komplette Remission, bei einem Patienten kam es zur Progression unter der Therapie. Allerdings schien die Therapie die Stammzellmobilisierung negativ zu beeinflussen, weshalb das Protokoll im Sinne einer früheren Stammzellmobilisierung angepasst wurde.2
Die Autoren beurteilten die Ansprechrate und die Tiefe der Response nach diesen ersten Ergebnissen als günstig, die Toxizität der neuen Therapiekombination schien akzeptabel und das Sicherheitsprofil war konsistent mit früheren Studien.2

„Chimeric antigen receptor“(CAR)- T-Zell-Therapie

Seit Anfang 2019 wird die CAR-T-Zell- Therapie an den ersten Zentren in der Schweiz erfolgreich etabliert. Von Swissmedic zugelassen sind derzeit die CAR-T-Produkte Tisagenlecleucel (Kymriah®) und Axicel (Yescarta®). Am Inselspital Bern bemühte sich ein interdisziplinäres Team um Thomas Pabst, die Identifikation von Patienten mit einem drohenden „cytokine release syndrome“ (CRS) sowie die Sicherheit bei der Diagnose eines CRS (in Abgrenzung zu anderen Ursachen, z. B. bei Fieber) zu verbessern. CRS ist eine häufige Komplikation in den Tagen und Wochen nach CAR-TZell- Infusion, welche eine rasche Intervention z. B. mit Tocilizumab erfordert. Anhand der digitalen droplet PCR (ddPCR) gelang eine Quantifizierung CAR-T-Zell-spezifischer Gensequenzen bzw. der CAR-T-Zellen im peripheren Blut der Patienten in den Tagen und Wochen nach CAR-T-Zell-Infusion. Die klinische Manifestation von CRS war von einem starken Anstieg der Serumkonzentration von Interleukin 6 (IL-6) im peripheren Blut begleitet. Diese Ergebnisse könnten zur verbesserten Vorbereitung und gezielteren Therapie bei Patienten mit CRSVerdacht beitragen.3

Myelodysplastische Syndrome (MDS) und akute myeloische Leukämie (AML)

Ferner sind zwei Arbeiten zu MDS und der AML erwähnenswert. Die erste, präsentiert von Christina Ganster und Detlef Haase, Göttingen, befasste sich mit einem neuen Prognosesystem für komplex aberrante MDS und sekundäre AML (sAML). Bei MDS gehen komplex aberrante Karyotypen (definiert als ≥3 klonale zytogenetische Aberrationen) mit einer ungünstigen Prognose und einer höheren AML-Transformationsrate einher. Doch die „Complex caryotype“(CK)-MDS sind hinsichtlich des genetischen Profils und der Prognose nicht einheitlich. Häufig treten Mutationen im TP53-Gen (TP53mut) auf. Die Arbeitsgruppe suchte nach einem Prognosesystem, um die heterogene Subgruppe der CKMDS/ sAML besser zu differenzieren. Dabei wurden klinische Parameter ebenso berücksichtigt wie der TP53-Status. Es wurden 130 Patienten mit komplexen Karyotypen in die Auswertung einbezogen, davon 114 mit MDS, 4 mit chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) und 12 mit sAML. Die Zahl der zytogenetischen Aberrationen wurde genau bestimmt; ferner erfolgte ein Screening auf „loss of heterozygosity“ (LOH) am TP53-Lokus im 17p13-Chromosomenabschnitt und der TP53mut-Status wurde charakterisiert.4
Es zeigte sich, dass der TP53-Status und die Komplexität des Karyotyps Einfluss auf das Gesamtüberleben (OS) hatte. Weitere prognostische Faktoren waren Anämie, ≥20% Blasten im Knochenmark und ≥5 zytogenetische Aberrationen. Basierend auf den drei Parametern mit dem größten Einfluss auf das OS entwickelte die Arbeitsgruppe ein neues und einfach anzuwendendes Prognosesystem mit einem Punktescore. Dabei wird jeweils ein Punkt vergeben für eine TP53-Veränderung, Anämie und ≥20% Blasten, woraus sich die verschiedenen Risikogruppen ableiten ließen (Abb. 2).4
Die zweite Arbeit untersuchte die Kombination des selektiven Axl-Inhibitors Bemecentinib mit niedrig dosiertem Cytarabin bei AML-Patienten, welche eine intensive Therapie nicht tolerieren. Die Monotherapie mit niedrig dosiertem Cytarabin (LDAC) ist für diese Indikation zugelassen, erreicht aber nur eine objektive Ansprechrate (ORR) von 18%.5
Sonja Loges, Hamburg, stellte die zweite Arbeit vor. Axl ist eine Rezeptor-Tyrosinkinase, die auf Tumor- und Immunzellen exprimiert wird. Sie ist verantwortlich für das Entstehen von Therapieresistenzen und Metastasenbildung. Bei rund 50% aller AML-Patienten findet sich eine Axl-Überexpression, was mit einer ungünstigen Prognose verbunden ist. Bemcentinib, ein hochselektiver, potenter und oral verfügbarer Axl-Inhibitor, erreichte bei Patienten mit refraktärer bzw. rezidi vierter (r/r) AML und MDS in einer Phase-I-Studie eine ORR von 22%. In einer Open-Label-Phase-I/II-Studie wurde zunächst die optimale Dosis für die Bemcentinib- Monotherapie ermittelt. Diese betrug 200 mg pro Tag oral. In der Phase II der Studie wird die Monotherapie mit Kombinationen aus Bemcentinib plus LDAC und Bemcentinib plus Decitabin verglichen. Diese Studie ist noch aktiv. An der DGHO-Jahrestagung wurden die Ergebnisse der Bemcentinib/LDAC-Kohorte präsentiert. Die Kombination wurde gut vertragen, die Nebenwirkungen, hauptsächlich Diarrhö, waren gut behandelbar. Bemcentinib/LDAC erreichte eine ORR von 43% mit kompletten Remissionen über fast acht Monate. Dies rechtfertigt weitere Studien mit dieser Substanz bei Patienten mit AML.5

Minimale Resterkrankung (MRD)

Bereits im vergangenen Jahr hatten Burchert et al. die Ergebnisse der SORMAIN- Studie am ASH-Kongress präsentiert. Darin ergab die Erhaltungstherapie mit Sorafenib bei „FMS-like tyrosine kinase 3“(FLT3)-ITD-positiven AML-Patienten, die nach allogener Stammzelltransplantation in kompletter hämatologischer Remission waren, einen Vorteil hinsichtlich des rezidivfreien Überlebens (RFS): Die 2-Jahres- RFS-Rate unter Sorafenib betrug 85% (versus 53% für das Placebo; p=0,013). An der DGHO-Jahrestagung stellte Andreas Burchert, Marburg, die Analyse zum Einfluss der MRD auf die Prognose für diese Patienten vor. Die MRD wurde vor der Stammzelltransplantation und zum Zeitpunkt der Randomisierung für die Erhaltungstherapie ermittelt. Von den 83 randomisierten Patienten waren 22 (27%) vor Beginn der Erhaltungstherapie MRD-positiv. Von diesen erlitten im Placeboarm 70% ein Rezidiv; in dem Arm mit Sorafenib-Erhaltung waren es nur 25% (p<0,05).6
Das Fazit lautete, dass FLT3-ITD-positive Patienten, die zum Zeitpunkt der allogenen Stammzelltransplantation nicht MRD-negativ sind, besonders von der Erhaltungstherapie mit Sorafenib profitieren. Bei diesen Patienten könnte die Sorafenib- Erhaltungstherapie über zwei Jahre hinaus verlängert werden.6

Literatur: