Fachthema

Kardio- und Nephroprotektion im Zentrum

Leading Opinions, 19.12.2019

Bericht:
Dr. Albert Brugger
Medizinjournalist
Bericht:
Reno Barth
Medizinjournalist
Quelle:
EASD Annual Meeting 2019, 16.–20. September 2019, Barcelona

Diabetologie & Endokrinologie | Kardiologie & Gefäßmedizin | Nephrologie | Allgemeine Innere Medizin

Am EASD-Kongress kamen in Barcelona rund 15 000 Ärzte und Personen aus anderen Berufsgruppen zusammen, die Menschen mit Diabetes behandeln und auf ihrem Weg mit der Erkrankung begleiten. Es erwarteten sie zahlreiche Beiträge mit spannenden Daten – unter anderem zur kardiovaskulären Protektion und zur Nierenprotektion. Wir haben einige der präsentierten Studienresultate für Sie zusammengefasst.

Kardio- und Nephroprotektion im Zentrum

In drei grossen Studien zum kardiovaskulären (CV) Outcome konnten Antidiabetika aus der Klasse der SGLT2-Inhibitoren bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (DM2) signifikante positive Effekte auf die chronische Herzinsuffizienz, konkret die Vermeidung von Hospitalisation und CV Todesfällen, unter Beweis stellen. Der Anteil der Teilnehmer mit etablierter Herzinsuffizienz (HI), die rekrutiert wurden, war in diesen Studien jedoch gering und die Patienten waren im Hinblick auf die HI nicht systematisch charakterisiert. Somit blieb offen, ob SGLT2-Hemmer nicht nur in der Prävention, sondern auch in der Therapie der HI eingesetzt werden können und ob die zugrunde liegenden Wirkmechanismen auch bei Nichtdiabetikern zum Tragen kommen. Zur Beantwortung dieser Fragen laufen zurzeit mehrere Studien mit diversen Vertretern dieser Substanzklasse. Die erste dieser Studien, Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF), wurde zeitgleich mit der EASD-Präsentation in Barcelona online publiziert.1
In DAPA-HF wurden insgesamt 4744 Patienten mit HI und reduzierter Auswurfleistung (HFrEF) eingeschlossen, darunter 45% mit DM2. Rund zwei Drittel der Teilnehmer befanden sich im NYHA-Stadium II, rund 30% im Stadium III und 1% im Stadium IV der HI. Die Patienten erhielten, zusätzlich zur HI-Therapie, randomisiert Dapagliflozin (10 mg/d) oder Placebo. Als primärer Endpunkt wurde die Verschlechterung der Herzinsuffizienz (ungeplante Hospitalisation oder i.v. Behandlung im Rahmen einer Notfallvisite) oder CV Tod definiert.
Im Follow-up von median 18 Monaten reduzierte Dapagliflozin den primären Endpunkt im Vergleich zu Placebo um 26% (p=0,00001), mit einer «number needed to treat» von 21. Zur Verschlechterung der HI kam es unter Dapagliflozin um 30% seltener (p=0,00003), die Zahl der CV Todesfälle war um 18% reduziert (p=0,029). Auch auf die Symptomatik der HI hatte die SGLT2-Hemmung einen signifikanten positiven Effekt.
Die Reduktion des primären Endpunktes ist in den präspezifizierten Subgruppen konsistent nachweisbar. Vor allem aber profitierten Studienteilnehmer ohne DM2 im gleichen Ausmass (HR: 0,73; 95% CI: 0,60–0,88) wie jene mit DM2 (HR: 0,75; 95% CI: 0,63–0,90). Post-hoc-Analysen weisen darauf hin, dass die Background- Medikation ebenfalls keinen Einfluss auf das primäre Outcome hatte.

Canagliflozin senkt renales Risiko

Diabetes ist heute die wichtigste Ursache für Nierenerkrankung und Nierenversagen. Gleichzeitig erhöht eine eingeschränkte Nierenfunktion in der diabetischen Population das CV Risiko substanziell. «Zahlreiche Studien mit der Intention, die Progression der Nierenerkrankung aufzuhalten, sind in den vergangenen Jahren gescheitert», so Prof. Carol Pollock von der University of Sydney. Gleichzeitig mehrten sich die Hinweise, dass die Gruppe der SGLT2-Inhibitoren neben blutzuckersenkenden und kardioprotektiven auch nephroprotektive Wirkungen haben könnten. Prospektive Daten aus der nierenkranken Population fehlten jedoch und in den grossen klinischen Studien zu Dapaliflozin, Empagliflozin und Canagliflozin waren Patienten mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Proteinurie ausgeschlossen. Dennoch zeigten diese Studien eine signifikante Reduktion der Zahl renaler Ereignisse.2
In dieser Situation wurde die Studie CREDENCE geplant, die untersuchen sollte, ob Canagliflozin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Proteinurie (UACR 300–5000 mg/g) zusätzlich zu ACE-Hemmern oder Angiotensinrezeptorblockern (ARB) in maximal verträglicher Dosierung eine weitere Reduktion des renalen Risikos bewirken kann. Primärer Endpunkt war ein Komposit aus Nierenversagen, Verdoppelung des Serumkreatinins sowie renalem oder CV Tod. 4401 Patienten wurden randomisiert und entweder mit Canagliflozin oder Placebo behandelt.
Nach 42 Monaten war der primäre Endpunkt bei 340 Studienteilnehmern in der Placebo- und 245 Patienten in der Verumgruppe eingetreten, was einer signifikanten Risikoreduktion um 30% entsprach (HR: 0,70; 95% CI: 0,59–0,82; p=0,00001). Auch die einzelnen Komponenten des Endpunkts wurden erreicht. Canagliflozin reduzierte terminales Nierenversagen ebenso wie den Komposit aus Nierenversagen, Verdoppelung des Serumkreatinins oder renalem Tod.3 Dieses Ergebnis war, so Prof. Hiddo Lambers Heerspink von der Rijksuniversiteit Groningen, durch alle Subgruppen konstant. Auch hinsichtlich der Entwicklung der GFR war Canagliflozin überlegen und zeigte den für die Substanzgruppe typischen Verlauf: einen Abfall der eGFR in den ersten Wochen, gefolgt von einer weitgehenden Stabilisierung. Im Vergleich dazu verloren die Patienten unter Placebo kontinuierlich an Nierenfunktion – und zwar um 4,59 ml pro Jahr im Vergleich zu 1,85 ml in der Canagliflozin- Gruppe. Darüber hinaus wurde erwartungsgemäss eine Reduktion des kombinierten CV Endpunkts aus CV Tod und Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz in der Grössenordnung von 30% beobachtet. Es traten keine neuen oder unerwarteten Sicherheitssignale auf, die Rate von Frakturen oder Amputationen unterschied sich nicht zwischen der Verum- und der Placebo- Gruppe.
Als unabhängiger Kommentator hob Prof. Michael Nauck von der Ruhr-Universität Bochum das hohe kardiovaskuläre und renale Risiko der Patienten in CREDENCE hervor. Patienten hätten unabhängig von ihrem Baseline-Risiko auf die Therapie angesprochen. Die Studie habe klare Vorteile für Canagliflozin gezeigt, weshalb sie schliesslich sogar vorzeitig beendet wurde.

Dulaglutid reduziert Schlaganfallrisiko um rund ein Viertel

Auch für die Gruppe der GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) wurde in mehreren Studien mit CV Endpunkten nicht nur CV Sicherheit, sondern auch eine Risikoreduktion im Hinblick auf mehrere kombinierte CV Endpunkte gezeigt. Inzwischen liegt auch eine Metaanalyse dieser Studien vor, die die günstigen Effekte dieser Substanzgruppe bestätigt.4 Für Dulaglutid wurden die CV Effekte in der Studie REWIND mit fast 10 000 Teilnehmern in 24 Ländern erhoben. Eine vielfältige antidiabetische Begleitmedikation war erlaubt, >80% der Patienten nahmen Metformin, rund 40% einen Sulfonylharnstoff. Dulaglutid zeigte den erwarteten Effekt auf die glykämische Kontrolle mit einer signifikanten Reduktion des HbA1c um 0,61% im Vergleich zu Placebo sowie einer ebenfalls signifikanten Reduktion des Körpergewichts um 1,5 kg. Die Studie erreichte ihr primäres Studienziel, eine Reduktion des kombinierten CV Endpunkts aus CV Tod, nicht tödlichem Herzinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall (HR: 0,88; 95% CI: 0,79–0,99; p = 0,026).5 Damit entspricht der Effekt von Dulaglutid in der Grössenordnung exakt dem Resultat der zuvor erwähnten Metaanalyse. Auch die Häufigkeit des Auftretens eines kombinierten renalen Endpunkts aus Makroalbuminurie, 30%igem Abfall der eGFR oder Dialyse wurde signifikant um 15% reduziert.6 Ein genauerer Blick auf die Ergebnisse von REWIND zeigt, dass die Reduktion des primären Endpunkts hauptsächlich von einer Reduktion nicht tödlicher Schlaganfälle getrieben wurde. Im Rahmen des EASD-Kongresses 2019 präsentierte Studienautor Prof. Hertzel C. Gerstein von der kanadischen McMaster University zusätzliche, noch unpublizierte Analysen der Schlaganfalldaten. Sie zeigen unter anderem, dass unter Dulaglutid auch der kombinierte Endpunkt aus nicht tödlichem Schlaganfall und Gesamtmortalität signifikant gesenkt wurde. «Diese Analyse ist insofern von Bedeutung», so Gerstein, «als sie das Argument entkräftet, die Reduktion der nicht tödlichen Schlaganfälle könne ihre Ursache schlicht im vorzeitigen Versterben der Patienten haben.» Die Analysen zeigen auch, dass der Treiber der Schlaganfallreduktion das seltenere Auftreten ischämischer Insulte ist, während Dulaglutid keinen Einfluss auf die Inzidenz hämorrhagischer Schlaganfälle hat. Auch tödliche Schlaganfälle traten unter Dulaglutid seltener auf, wobei hier die Fallzahl insgesamt so niedrig war, dass keine Signifikanz erreicht werden konnte.

Neues zum DPP-4-Hemmer Linagliptin

In der Studie CAROLINA (CARdiOvascular Safety of LINAgliptin) wurde der DPP-4-Inhibitor Linagliptin mit dem Sulfonylharnstoff Glimepirid verglichen.7 Dabei zeigten sich in einer Population mit CV Risiko und mit DM2 keine signifikanten Unterschiede im Hinblick auf den primären Endpunkt, die Inzidenz von CV Ereignissen (MACE), definiert als CV Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall. Konkret kam es in CAROLINA mit mehr als 6000 Patienten und einem Follow-up von 6,3 Jahren bei 11,8% der Patienten in der Linagliptin-Gruppe sowie bei 12% der Patienten in der Glimepirid- Gruppe zu einem CV Ereignis (HR: 0,98; 95% CI: 0,84–1,14). Das Ergebnis war über alle Subgruppen konsistent, also auch bei älteren Patienten oder Patienten mit CV Vorerkrankung. Da für Linagliptin die CV Sicherheit bereits in der CARMELINA-Studie8 im Vergleich zu Placebo demonstriert worden war, kann man davon ausgehen, dass – so die Autoren der Studie – beide Substanzen CV sicher sind, jedoch auch keinen CV Vorteil bringen.
Da hinsichtlich des primären Endpunkts das Studienziel «Überlegenheit von Linagliptin im Vergleich zu Glimepirid» nicht erreicht wurde, berichteten die Vortragenden über alle sekundären Endpunkte nur deskriptiv. Die Auswertungen zeigen im Hinblick auf die glykämische Kontrolle eine leichte Überlegenheit von Linagliptin. Den kombinierten sekundären Endpunkt HbA1c <7% bei der finalen Visite ohne Rescue- Medikation, ohne moderate bis schwere Hypoglykämien und mit <2% Gewichtszunahme erreichten 16,0% der Patienten in der Linagliptin-Gruppe im Vergleich zu 10,2% unter Glimepirid. Hypoglykämien und schwere Hypoglykämien waren unter Linagliptin deutlich seltener als unter Glimepirid (10,6 vs. 37,7%). Von schweren Hypoglykämien waren 0,3% der Patienten unter Linagliptin und 2,2% der Glimepirid-Patienten betroffen, was einer Risikoreduktion um >80% entspricht. Daher empfehlen die Autoren, entsprechend den aktuellen EASD-Empfehlungen den Sulfonylharnstoff auch angesichts seiner nun nachgewiesenen Sicherheit vor allem dann zu verwenden, wenn dies aus Kostengründen nicht anders möglich ist.

VERIFY: Vorteile für initiale Kombinationstherapie

Die Ergebnisse der randomisierten kontrollierten Studie VERIFY zeigen die Überlegenheit der initialen Kombinationstherapie von Metformin mit Vildagliptin im Vergleich zur Metformin-Monotherapie und stellen damit die aktuellen Guidelines infrage.
Die aktuellen Leitlinien der europäischen Diabetesgesellschaft EASD empfehlen bei Patienten mit neu diagnostiziertem DM2 initial eine Monotherapie mit Metformin. Erst wenn auf diesem Weg das HbA1c- Ziel nicht erreicht wird, soll auf eine Kombinationstherapie umgestellt werden. Diese Empfehlung ist allerdings in Diskussion. In der erst kürzlich publizierten Leitlinie der europäischen Kardiologengesellschaft ESC werden bei Patienten mit DM2 und bestehender CV Erkrankung GLP-1-RA und SGLT2-Inhibitoren als First-Line-Medikamente zur Blutzuckersenkung empfohlen, was unter Diabetologen für Diskussionen sorgte. Die im Rahmen des EASD 2019 präsentierte und zeitgleich im «Lancet» publizierte VERIFY-Studie («Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For earlY treatment of type 2 diabetes») befeuert die Debatte um die Erstlinientherapie bei DM2 nun zusätzlich.9 VERIFY stellte die Fragen, ob Patienten von einer initialen Kombinationstherapie profitieren und ob Letztere einer Eskalationsstrategie langfristig überlegen ist, so Prof. Chantal Mathieu von der Universität Leuven, die als Rationale der initialen Kombinationstherapie den Einsatz komplementärer Wirkprinzipien nennt. Im Falle von VERIFY waren dies Metformin und der DPP-4-Inhibitor Vildagliptin, der indirekt die Insulinausschüttung beeinflusst.
In die Studie waren, so Prof. David Matthews von der University of Oxford, 2001 Patienten an 254 Zentren in 34 Ländern eingeschlossen; sie erhielten in der ersten Phase der Studie randomisiert entweder eine initiale Kombinationstherapie mit Metformin und Vildagliptin oder eine Metformin-Monotherapie plus Placebo. Damit wurde in der 2012 begonnenen Studie eine heute relativ ungewöhnliche Kombination verwendet. Die Beobachtungszeit betrug fünf Jahre, das HbA1c wurde alle 13 Wochen überprüft. Endpunkt der ersten Phase der Studie war die Zeit bis zum Therapieversagen, definiert als ein HbA1c >7% bei zwei Visiten. Patienten aus der Monotherapie- Gruppe wurden bei Therapieversagen in die Kombinationsgruppe übernommen. Endpunkt der zweiten Studienphase war neuerliches Therapieversagen, das zur Umstellung auf eine Insulintherapie führte. Patienten, die gut auf ihre jeweilige Therapie ansprachen, nahmen diese weiter für bis zu fünf Jahre.
Letztlich schlossen 79,9% der Patienten die Studie ab. Initiales Therapieversagen trat bei 43,6% der Patienten unter Kombinationstherapie und bei 62,1% in der Monotherapie- Gruppe ein. Die mediane Zeit bis zum Therapieversagen betrug unter Monotherapie 36,1 Monate, während sie in der Gruppe mit Kombinationstherapie ausserhalb des Beobachtungszeitraums lag und daher nur geschätzt werden konnte (61,9 Monate). Das Risiko eines Therapieversagens war unter Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie etwa halbiert. Vorteile der initialen Kombinationstherapie wirkten auch in der zweiten Phase der Studie nach: Das Risiko eines weiteren Therapieversagens war bei Patienten, die von Anfang der Studie an die Kombinationstherapie erhalten hatten, um 26% geringer als bei denen, die mit einer Metformin-Monotherapie in die Studie eingestiegen waren. Die Autoren von VERIFY weisen auch darauf hin, dass ehrgeizigere Therapieziele wie zum Beispiel ein HbA1c von 6,5% mit initialer Monotherapie nur schwer zu erreichen sind. Matthews erwähnt in diesem Sinne auch den exploratorischen Endpunkt makrovaskuläre Ereignisse, der bei Patienten mit initialer Kombinationstherapie ebenfalls reduziert war. Da die VERIFY-Studie keine CV Endpunktstudie war, könne dies jedoch nur als hypothesengenerierend gewertet werden, schränkte Matthews ein.

Literatur: