Fachthema

Primäre Myelofibrose

Metformin reduziert Kollagenspiegel bei primärer Myelofibrose

Jatros Digital, 10.12.2019

Bericht:
Dr. Gerhard Emrich
Hämatologie | Onkologie

In der laufenden FIBROMET-Studie wird bei Patienten mit primärer Myelofibrose (PMF) der Effekt von Metformin (MTF) auf die Knochenmarkfibrose, auf Entzündungsmediatoren, auf die JAK-STAT-Signalwegaktivierung und auf den Krankheitsverlauf untersucht. Beim ASH-Kongress wurden erste Zwischenergebnisse vorgestellt.

In die Phase-II-Studie wurden 11 nicht diabetische PMF-Patienten im Alter von 40 bis 84 Jahren eingeschlossen. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung waren ausgeschlossen. Die Patienten erhielten MTF in ansteigenden Dosen bis maximal 2500mg täglich, je nach Toleranz. Primärer Endpunkt war die Rückbildung der Fibrose. Zu den sekundären Endpunkten zählten Entzündungsreduktion und Herunterregulierung des JAK-STAT-Signalweges. Zwei Patienten brachen MTF aus nicht Behandlungs-assoziierten Gründen vorzeitig ab. Die mediane MTF-Exposition betrug 10 Monate und die mittlere MTF-Dosis 2000mg/Tag.
MTF wurde gut vertragen. Die häufigste Nebenwirkung war Durchfall (n=3). Es ist kein lebensbedrohliches Ereignis aufgetreten. Unter der MTF-Behandlung war eine Abnahme des Kollagengehalts im Knochenmark zu beobachten: So lag der Kollagenspiegel vor MTF-Beginn bei 26,9%, gegenüber 3,8% nach 3 Monaten (p=0,062) und 0,84% nach 6 Monaten (p=0,125). Aufgrund der geringen Patientenzahl wurde keine statistische Signifikanz erreicht. IL-6-, IL-8- und TNF-α-Spiegel unterschieden sich nicht zwischen den Zeitpunkten. In der Durchflusszytometrie zeigte sich im Vergleich der Proben vor und 6 Monate nach MTF-Beginn ein Trend zur Abnahme der STAT3-Phosphorylierung (p=0,06). Die mittlere Fluoreszenzintensität für pSTAT3 betrug vor MTF-Beginn 10,53 ± 5,75 und lag nach 3 bzw. 6 Monaten bei 7,34 ± 2,4 bzw. 5,41 ± 1,14; Die entsprechenden Raten für pSTAT5 betrugen 14,03 ± 7,41; 10,71 ± 7,74 und 6,03 ± 1,41. Der PCR-Array für Insulin-Signalgene identifizierte 21 Gene, die nach 6 Monaten MTF-Behandlung herunterreguliert waren, einschließlich der zuvor mit dem Phänotyp der myeloproliferativen Neoplasie (MPN) assoziierten Gene INS, NOS2, VEGFA, LEP, IGFBP1 und IRS2.
Fazit: In dieser Zwischenanalyse der FIBROMET-Studie erwies sich Metformin als sichere und gut verträgliche Therapie, die bei PMF-Patienten nach 6 Monaten einen Trend zur Kollagenreduktion im Knochenmark zeigte. Eine Herunterregulierung wichtiger Gene, die mit dem MPN-Phänotyp assoziiert sind, wurde ebenfalls beobachtet.

Literatur: