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Administrative Kohorten und Forschungsbiobanken

Nicht übertragbare Krankheiten verstehen und verhindern mit Big Data und Exposom-Ansätzen

<p class="article-intro">Umweltrisiken, insbesondere verkehrsbedingte Luftverschmutzung und Lärm, tragen wesentlich zur Krankheitslast von Herz-Kreislauf-Krankheiten bei. Ihre chronischen Gesundheitseffekte lassen sich nicht mittels randomisierter Studien untersuchen. Aber grosse administrative Kohorten kombiniert mit Forschungsbiobanken leisten mittels Big Data und Exposom-Forschung einen zentralen Beitrag zum Verständnis von Dosis-Wirkungs-Beziehungen und biologischen Wirkmechanismen und damit der kausalen Inferenz.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Herz-Kreislauf-Krankheiten und andere chronische Krankheiten (&laquo;non-communicable diseases&raquo;, NCD) lassen sich nicht auf einige wenige Risikofaktoren zur&uuml;ckf&uuml;hren. Vielmehr resultiert ihre Entstehung aus der Einwirkung einer Vielzahl komplexer Faktoren im Verlauf des Lebens. Einige dieser Faktoren sind modifizierbar (z. B. Ern&auml;hrung oder k&ouml;rperliche Aktivit&auml;t), aber im Fall von Umwelteinfl&uuml;ssen h&auml;ufig nicht auf individueller Ebene (z. B. Luftverschmutzung), w&auml;hrend andere Gesundheitsdeterminanten nicht beeinflussbar sind (z. B. genetischer Hintergrund, Geschlecht, Alter). So hat gewissermassen jede Neudiagnose einer chronischen Krankheit ihr personalisiertes Ursachenprofil. <br />Die relative Risikoerh&ouml;hung einzelner Faktoren auf der Ebene des Individuums ist im Allgemeinen klein. Aber gerade was Umweltrisiken betrifft, darf die oft geringe individuelle Risikoerh&ouml;hung nicht von ihrer grossen Public-Health-Bedeutung ablenken. Zum Beispiel steht Feinstaub global, gemessen als PM<sub>2,5</sub>, an f&uuml;nfter Stelle aller Risikofaktoren bezogen auf ihren Einfluss auf die Gesamtsterblichkeit. Die Feinstaubexposition war im Jahr 2015 f&uuml;r eine gesch&auml;tzte Zahl von 4,2 Millionen (95 % Unsicherheitsintervall: 3,7 Mio. bis 4,8 Mio.) und 7,6 % aller weltweiten Todesf&auml;lle verantwortlich.<sup>1</sup> <br />Das Ziel solcher Impact-Berechnungen zum Beitrag einzelner Risikofaktoren zur Krankheits- und Sterblichkeitslast der Bev&ouml;lkerung ist schlussendlich die Priorisierung pr&auml;ventiver Massnahmen in Gesundheits-, Sozial- oder Umweltpolitik. Im Idealfall basieren politische Regulierungen und Massnahmen dabei auf einer belegten kausalen Wirkung einzelner Faktoren. In der Umwelt-Gesundheits-Forschung stellt aber der Nachweis einer urs&auml;chlichen Wirkung eine grosse Herausforderung dar. Die chronische Exposition gegen&uuml;ber Faktoren wie Verkehrsl&auml;rm oder Luftverschmutzung l&auml;sst sich sowohl aus ethischen als auch praktischen Gr&uuml;nden nicht randomisieren. Die politische Regulierung dieser Expositionen ist deshalb auf die Resultate beobachtender epidemiologischer Forschung angewiesen. Grosse Langzeitkohorten sind der Goldstandard. Stichprobengr&ouml;sse und longitudinale Charakterisierung der Studienteilnehmenden erlauben es, verschiedenste Risiken unabh&auml;ngig voneinander oder in Kombination sowie unter Ber&uuml;cksichtigung von St&ouml;rfaktoren auf ihre gesundheitliche Wirkung zu untersuchen. Mittels Analyse von Biomarkern lassen sich auch biologische Mechanismen eruieren.</p> <h2>L&auml;rm als typische urbane Umweltexposition</h2> <p>L&auml;rm wird typischerweise als unerw&uuml;nschter Schall bezeichnet. Der Begriff L&auml;rm kommt vom italienischen &laquo;all&rsquo;arme&raquo; und zeigt damit anschaulich die Wirkung auf den Menschen. Der L&auml;rm l&ouml;st eine psychologische und physiologische Stressreaktion aus, die langfristig die mentale und kardiometabolische Gesundheit negativ beeintr&auml;chtigt (Abb. 1).<sup>2, 3</sup> <br />Akute L&auml;rmeffekte lassen sich am besten experimentell, zum Beispiel im Schlaflabor, untersuchen. Nat&uuml;rlich ist dabei der Goldstandard &ndash; eine Verblindung der Teilnehmenden und Forschenden &ndash; aus naheliegenden Gr&uuml;nden nicht m&ouml;glich. Zudem ergeben sich auch Unsicherheiten bei der &Uuml;bertragung der experimentellen und akuten Resultate auf die Alltagssituation mit chronischen L&auml;rmexpositionen. So hat wahrscheinlich ein Ger&auml;usch im Schlaflabor bei freiwilligen Probanden nicht die gleiche St&ouml;rwirkung wie wiederkehrende Ger&auml;usche zu Hause im Schlafzimmer. Dies f&uuml;hrt zu einer Untersch&auml;tzung der psychologisch induzierten Wirkungen. Aus diesem Grund braucht es Langzeitstudien in der Bev&ouml;lkerung, um zu bestimmen, ab wann L&auml;rm gesundheitssch&auml;dlich ist. <br />Voraussetzung dazu ist die Absch&auml;tzung der langfristigen L&auml;rmexposition. Dabei kann es nicht das Ziel sein, die Exposition gegen&uuml;ber s&auml;mtlichen Ger&auml;uschen zu quantifizieren, sondern es stehen die aus Sicht der Public Health relevanten und regulierbaren L&auml;rmquellen wie beispielsweise der Verkehr im Vordergrund und damit die Frage, ob solcher L&auml;rm, unabh&auml;ngig von anderen Ger&auml;uschen, einen nachweisbaren Einfluss auf die Gesundheit hat. Die Modellierung der durchschnittlichen langfristigen L&auml;rmexposition jeder Wohnung in der Schweiz f&uuml;r 2015 ergab, dass der Grenzwert f&uuml;r Strassenverkehrsl&auml;rm am Tag bei 1,1 Millionen und in der Nacht bei 1,0 Millionen Einwohnern &uuml;berschritten ist. Von &uuml;berm&auml;ssigem Bahnl&auml;rm sind am Tag 16 000 Personen (in der Nacht 87 000) betroffen, von &uuml;berm&auml;ssigem Flugl&auml;rm am Tag 24 000 Personen (in der Nacht 75 000).<sup>4</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Innere_1905_Weblinks_lo_innere_1905_s64_abb1_roeoesli.jpg" alt="" width="350" height="353" /></p> <p>&nbsp;</p> <h2>Big Data f&uuml;r die Herleitung der Expositions-Wirkungs- Beziehung</h2> <p>Die systematischen Literatur- und Metaanalysen der Richtlinien f&uuml;r Umweltl&auml;rm der Weltgesundheitsorganisation f&uuml;r kardiovaskul&auml;re Erkrankungen zeigen relative Risiken im Bereich von 1,0 bis 1,1 pro 10 dB Zunahme der Verkehrsl&auml;rmexposition.<sup>6</sup> Das zeigt, dass grosse Datens&auml;tze notwendig sind, um die Expositions-Wirkungs- Beziehung und allf&auml;llige Schwellenwerte mit gen&uuml;gender Genauigkeit evaluieren zu k&ouml;nnen.</p> <p>Im Rahmen der SiRENE-Studie (&laquo;<strong>S</strong>ho<strong>r</strong>t and long term <strong>e</strong>ffects of transportation <strong>n</strong>oise <strong>e</strong>xposure&raquo;) wurden die Daten der nationalen Kohortenstudie mit allen zwischen 2000 und 2008 in der Schweiz aufgetretenen kardiovaskul&auml;ren Todesf&auml;llen im Hinblick auf die Verkehrsl&auml;rmexposition am Wohnort analysiert.<sup>7</sup> Die Analyse der 143 000 Todesf&auml;lle und 34 Millionen Personenjahre ergab, dass das Risiko, an einem Herzinfarkt zu sterben, f&uuml;r Strassenverkehrsl&auml;rm linear um 4,0 % (95 % Konfidenzintervall: 2,1&ndash;5,9 %), f&uuml;r Bahnl&auml;rm um 2,0 % (0,7&ndash;3,3 %) und f&uuml;r Flugl&auml;rm um 2,7 % (0,6&ndash;4,3 %) ansteigt, ohne erkennbare untere Schwelle, unter welcher keine Effekte aufgetreten w&auml;ren.8 Andere kardiovaskul&auml;re Todesf&auml;lle, wie bluthochdruckbedingte Todesf&auml;lle, Tod aufgrund von Herzinsuffizienz und isch&auml;mischen Schlaganf&auml;llen, waren ebenfalls mit Verkehrsl&auml;rm assoziiert. <br />Der grosse Datensatz erlaubte es auch, weitere modifizierende Faktoren zu evaluieren. So konnte gezeigt werden, dass nicht nur die durchschnittliche L&auml;rmbelastung eine Rolle spielt, sondern auch die L&auml;rmcharakteristik. F&uuml;r Personen an Wohnorten mit h&auml;ufigen und moderat starken L&auml;rmereignissen wurden bei gleichem L&auml;rmpegel st&auml;rkere Assoziationen gefunden als f&uuml;r Personen an Wohnorten mit mehr kontinuierlichem L&auml;rm (z. B. Autobahnl&auml;rm) oder Wohnorten mit seltenen, aber lauten Ereignissen (z. B. Flugl&auml;rm). Zus&auml;tzliche Analysen legen nahe, dass f&uuml;r akute Herzerkrankungen vor allem n&auml;chtlicher L&auml;rm problematisch ist, w&auml;hrend f&uuml;r nicht akute Erkrankungen wie Herzinsuffizienz der Tagesl&auml;rm bedeutender zu sein scheint.<sup>9</sup></p> <p>Die Abgrenzung der Auswirkungen von L&auml;rm auf das kardiovaskul&auml;re System von denen der Luftschadstoffe ist eine Herausforderung f&uuml;r die epidemiologische Umweltforschung, da beide h&auml;ufig gemeinsam auftreten. Im grossen Datensatz der nationalen Kohortenstudie konnten die gemeinsamen Auswirkungen von L&auml;rm und Luftschadstoffen untersucht werden. Es zeigte sich, dass die Wirkung von Luftschadstoffen auf das kardiovaskul&auml;re System &uuml;bersch&auml;tzt wird, wenn bei einer epidemiologischen Studie die Exposition von L&auml;rm nicht mitber&uuml;cksichtigt wird. Abbildung 2 zeigt die Zunahme des Risikos f&uuml;r Herzinfarkte mit zunehmender L&auml;rmexposition unabh&auml;ngig von der Feinstaubexposition (blaue S&auml;ulen) sowie die Risikozunahme durch Feinstaub unabh&auml;ngig von der L&auml;rmexposition (rote S&auml;ulen). Es wurden weder synergetische noch antagonistische Wirkungen beobachtet (gr&uuml;ne S&auml;ulen). Die beiden Expositionen wirken also additiv.<sup>10 </sup></p> <p>Diese Beispiele zeigen, wie wichtig Big Data f&uuml;r die Abkl&auml;rung von Public-Health-Fragestellungen sind, wie sie sich zum Beispiel bei der Festlegung von Grenzwerten ergeben. Weitere Fragen in diesem Zusammenhang sind: Wie viel gr&ouml;sser muss der Schutz vor L&auml;rm in der Nacht im Vergleich zum Tag sein? Braucht es f&uuml;r Personen, die sowohl L&auml;rm als auch Luftschadstoffen ausgesetzt sind, weitere Schutzmassnahmen? <br />Big Data, wie sie im Rahmen administrativer Kohorten verf&uuml;gbar sind, haben jedoch auch Nachteile. Die Datenerhebung ist im Allgemeinen nicht auf eine bestimmte Forschungsfrage abgestimmt und h&auml;ufig k&ouml;nnen nur relativ einfache und grobe Daten im grossen Stil gesammelt werden. So ist die Kodierung von Todesursachen mit Ungenauigkeiten behaftet, was je nach Art des Fehlers zu einer Unter- oder &Uuml;bersch&auml;tzung der Expositions-Wirkungs-Beziehung f&uuml;hren kann.<sup>11</sup> Auch sind in der nationalen Kohortenstudie keine Angaben zu individuellen Risikofaktoren vorhanden. Die oben erw&auml;hnten Analysen wurden f&uuml;r soziodemografische Faktoren adjustiert, nicht aber f&uuml;r Faktoren wie Rauchen oder Essgewohnheiten. Aus Sicht der Pr&auml;vention w&auml;re es auch interessant, zu pr&uuml;fen, ob die individuelle L&auml;rmbel&auml;stigung oder L&auml;rmsensitivit&auml;t einen zus&auml;tzlichen modifizierenden Einfluss auf das kardiovaskul&auml;re Erkrankungsrisiko hat und inwiefern das Risiko durch Umweltexposition auch schon bei subklinischen Endpunkten erkennbar ist. Solche detaillierten Daten k&ouml;nnen nur in speziell konzipierten prospektiven Kohortenstudien erhoben werden.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Innere_1905_Weblinks_lo_innere_1905_s64_abb2_roeoesli.jpg" alt="" width="350" height="372" /></p> <h2>Forschungskohorten mit assoziierten Biobanken f&uuml;r besseres kausales Verst&auml;ndnis</h2> <p>Im Rahmen der oben genannten SiRENE-Studie wurde die schweizweite SAPALDIA-Forschungs-Biobank (&laquo;<strong>S</strong>wiss <strong>C</strong>ohort on <strong>A</strong>ir <strong>P</strong>ollution <strong>A</strong>nd <strong>L</strong>ung and Heart <strong>D</strong>isease <strong>I</strong>n <strong>A</strong>dults&raquo;) eingesetzt, um zu zeigen, dass Studienteilnehmende bei h&ouml;herer Verkehrsl&auml;rmexposition eine geringere k&ouml;rperliche Aktivit&auml;t, einen gr&ouml;sseren BMI sowie h&ouml;here Gef&auml;sssteifigkeit und Blutzuckerwerte &ndash; alles Risikofaktoren f&uuml;r eine sp&auml;tere kardiovaskul&auml;re Diagnose &ndash; aufwiesen.<sup>12&ndash;15</sup> Dank der detaillierten Informationen von den Studienteilnehmern, welche im Verlauf von 25 Jahren Follow-up wiederholt erfasst wurden, liess sich zeigen, dass der L&auml;rmeffekt nicht durch eine allf&auml;llige Korrelation mit pers&ouml;nlichen Lebensstilfaktoren erkl&auml;rbar war. Mithilfe der &uuml;ber die Zeit gesammelten Lebensstil- und pr&auml;klinischen Faktoren liessen sich auch biologische Pfade auf dem Weg von Verkehrsl&auml;rm zu kardiovaskul&auml;ren Krankheiten untersuchen und mit der in Abbildung 1 dargestellten Hypothese vergleichen. Die Beobachtung, dass Verkehrsl&auml;rm Lebensstilfaktoren wie k&ouml;rperliche Aktivit&auml;t und BMI sowie Vorl&auml;ufersymptome von Herz-Kreislauf-Krankheiten beeinflusst, best&auml;rkt die Hypothese, dass Verkehrsl&auml;rm einen kausalen Effekt auf das kardiovaskul&auml;re Geschehen hat und somit ein wichtiges Pr&auml;ventionsziel ist. <br />Schliesslich er&ouml;ffnet die Verf&uuml;gbarkeit genetischer und genomischer Marker im Kontext von Biobanken wie SAPALDIA und im Kontext von Kohorten mit Biobanken ganz neue M&ouml;glichkeiten f&uuml;r die Verbesserung des mechanistischen und damit kausalen Verst&auml;ndnisses von Umwelteffekten.<sup>16</sup> Im Gegensatz zur personalisierten Medizin geht es bei der Exposom-Forschung nicht darum, genetische und genomische Marker f&uuml;r individuelle Risikovorherzusagen oder Therapieentscheide zu nutzen, sondern vielmehr werden die genomischen Marker als Forschungsinstrumente eingesetzt. Sie werden genutzt, um eine Umweltexposition direkt im K&ouml;rper m&ouml;glicherweise pr&auml;ziser zu messen (Expositions- Biomarker), um die genetische Empfindlichkeit zu ber&uuml;cksichtigen (Empfindlichkeits- Biomarker) oder um molekulare Ver&auml;nderungen als Resultat einer Exposition zu untersuchen (Effekt-Biomarker). Genetische Profile der Teilnehmer der SAPALDIA-Studie wurden zum Beispiel beigezogen, um mittels Gen-Umwelt-Interaktions- Analysen zu zeigen, dass der Zusammenhang zwischen Luftschadstoffen und Diabetes vom genetischen Risikoprofil f&uuml;r Insulinresistenz abh&auml;ngt und der Zusammenhang zwischen Verkehrsl&auml;rm und Diabetes von der Pr&auml;senz einer Genvariante mit Effekt auf das Diabetesrisiko und der zirkadianen Insulinaussch&uuml;ttung.<sup>17, 18</sup> Diese genetischen Effektmodifikationen sind im Einklang mit kausalen Effekten von verkehrsbedingter Luft- und L&auml;rmverschmutzung auf Zuckerkrankheit und st&auml;rken die betreffende Hypothese.</p> <h2>Schlussfolgerung</h2> <p>Die Umwelt-Gesundheits-Politik kann sich bei der Regulierung von Umweltexpositionen nicht auf Resultate randomisierter Studien st&uuml;tzen. Sie ist auf die Evidenz beobachtender epidemiologischer Forschung angewiesen. Der Umgang mit Unsicherheit in Bezug auf die Kausalit&auml;t von Expositionen ist eine Realit&auml;t, die in Grenzwertsetzungen und Pr&auml;ventivmassnahmen miteinbezogen werden muss. Aber diese Unsicherheit kann heute mittels der Nutzung administrativer Big Data und des Aufbaus lokaler, kontextspezifischer Forschungsbiobanken wesentlich verringert werden.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Cohen AJ et al.: Estimates and 25-year trends of the global burden of disease attributable to ambient air pollution: an analysis of data from the Global Burden of Diseases Study 2015. Lancet 2017; 389: 1907-18 <strong>2</strong> Orban E et al.: Residential road traffic noise and high depressive symptoms after five years of follow-up: Results from the Heinz Nixdorf Recall Study. Environ Health Perspect 2016; 124: 578- 85 <strong>3</strong> M&uuml;nzel T et al.: Environmental noise and the cardiovascular system. J Am Coll Cardiol 2018; 71: 688-97 <strong>4</strong> Bundesamt f&uuml;r Umwelt BAFU: L&auml;rmbelastung in der Schweiz. Ergebnisse des nationalen L&auml;rmmonitorings sonBASE, Stand 2015. Umwelt-Zustand 2018; 1820 <strong>5</strong> McEwen BS: Sleep deprivation as a neurobiologic and physiologic stressor: Allostasis and allostatic load. Metabolism 2006; 55: S20-3 <strong>6</strong> WHO: Environmental noise guidelines for the European Region 2018 <strong>7</strong> R&ouml;&ouml;sli M et al.: Die SiRENE-Studie. Swiss Medical Forum 2019; 19: 77-82 <strong>8</strong> H&eacute;ritier H et al.; SNC study group: Transportation noise exposure and cardiovascular mortality: a nationwide cohort study from Switzerland. Eur J Epidemiol 2017; 32: 307-15 <strong>9</strong> H&eacute;ritier H et al.; SNC study group: Diurnal variability of transportation noise exposure and cardiovascular mortality: A nationwide cohort study from Switzerland. Int J Hyg Environ Health 2018; 221: 556-63 <strong>10</strong> H&eacute;ritier H et al.: A systematic analysis of mutual effects of transportation noise and air pollution exposure on myocardial infarction mortality: a nationwide cohort study in Switzerland. Eur Heart J 2019; 40: 598-603 <strong>11</strong> Zellweger U et al.; Swiss National Cohort Study Group: Cause of death coding in Switzerland: evaluation based on a nationwide individual linkage of mortality and hospital in-patient records. Popul Health Metr 2019; 17: 2 <strong>12</strong> Eze IC et al.: Long-term exposure to transportation noise and air pollution in relation to incident diabetes in the SAPALDIA study. Int J Epidemiol 2017; 46: 1115-125 <strong>13</strong> Foraster M et al.: Exposure to road, railway, and aircraft noise and arterial stiffness in the SAPALDIA study: annual average noise levels and temporal noise characteristics. Environ Health Perspect 2017; 125: 097004 <strong>14</strong> Foraster M et al.: Long-term transportation noise annoyance is associated with subsequent lower levels of physical activity. Environ Int 2016; 91: 341-9 <strong>15</strong> Foraster M et al.: Long-term exposure to transportation noise and its association with adiposity markers and development of obesity. Environ Int 2018; 121: 879-89 <strong>16</strong> Siroux V et al.: The exposome concept: a challenge and a potential driver for environmental health research. Eur Respir Rev 2016; 25: 124-9 <strong>17</strong> Eze IC et al.: Air pollution and diabetes association: Modification by type 2 diabetes genetic risk score. Environ Int 2016; 94: 263-71 <strong>18</strong> Eze IC et al.: Exposure to night-time traffic noise, melatonin-regulating gene variants and change in glycemia in adults. Int J Environ Res Public Health 2017; 14: 1492</p> </div> </p>
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