Fachthema

Die wichtigsten Daten vom ASCO 2019 zum Melanom

Leading Opinions, 28.11.2019

Interview-Partner:
Univ.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Erika Richtig
Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie
Medizinische Universität Graz
E-Mail: erika.richtig@medunigraz.at
Interview geführt von:
Dr. Nicole Leitner

Onkologie | Dermatologie

Fast 40 000 Teilnehmer aus über 100 Nationen fanden sich auch dieses Jahr wieder in Chicago ein, um die Ergebnisse der aktuellsten onkologischen Studien zu diskutieren. Wir sprachen mit Univ.-Prof. Dr. Erika Richtig über einige der spannendsten Studien, die zum Melanom präsentiert wurden.

Welche Neuigkeiten gab es beim ASCO zur adjuvanten Therapie von Melanompatienten im Stadium III?
E. Richtig: Bei der adjuvanten Therapie wurde viel darüber diskutiert, welche Patienten wirklich von der Behandlung profitieren. Wie Melinda L. Yoshak1 in ihrer Präsentation erwähnte, profitieren Melanompatienten im Stadium IIIB oder höher wahrscheinlich von der Immuntherapie und Dabrafenib plus Trametinib. Bei der Behandlung von Patienten im Stadium IIIA gab es Diskussionen: Aufgrund der Studienlage ist für Patienten in diesem Stadium derzeit noch nicht geklärt, ob sie überhaupt von einer adjuvanten Therapie profitieren, denn alle Zulassungsstudien wurden mit einer Tumorlast von über 1 mm im Sentinellymphknoten durchgeführt.
Eine Phase-II-Studie aus Brüssel untersuchte niedrig dosiertes Nivolumab mit oder ohne niedrig dosiertes Ipilimumab als adjuvante Therapie nach Resektion bei Melanompatienten.2 In Kohorte A wurde 50 mg Ipilimumab plus 10 mg Nivolumab als fixe Dosis verabreicht, in Kohorte B 10 mg Nivolumab. Die Rekrutierung in Kohorte B wurde allerdings vorzeitig durch die EMA-Zulassung von Nivolumab im adjuvanten Setting geschlossen. Aus den Ergebnissen lässt sich vermuten, dass geringere Dosen des PD-1-Inhibitors ausreichend sind, wobei diese Schlussfolgerung natürlich nicht aus der Phase-II-Studie gezogen werden kann. Es ist jedenfalls ein interessanter Ansatz.
Ebenfalls im adjuvanten Setting wurde ein Update der Phase-III-Studie E1609 präsentiert, die Ipilimumab (3 oder 10 mg/kg) im Vergleich zu hoch dosiertem Interferon-α2b (IFN-α2b) bei resezierten Hochrisiko-Melanompatienten untersuchte.3 In Bezug auf rezidivfreies Überleben (RFS) gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen IFN- α2b und den beiden Ipilimumab-Dosierungen. Beim Gesamtüberleben zeigte sich allerdings ein signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ipilimumab (3 mg/kg) im Vergleich zur IFN-Gruppe (HR: 0,78; p = 0,044).
Die vierte interessante Studie kam aus Australien unter Wiener Beteiligung: Die multizentrische Studie untersuchte Melanompatienten, die unter adjuvanter PD-1-Antikörper-Therapie progredient wurden.4 Gemeinsam wurden retrospektiv 147 Patienten auf die darauffolgenden Therapien analysiert. Die vorangegangenen PD-1-Antikörper-Therapien waren entweder mit Nivolumab (43%), Pembrolizumab (29%), Nivolumab + Ipilimumab (15%) oder Nivolumab ± Ipilimumab (14%) durchgeführt worden. 71% der Patienten wurden während der adjuvanten PD-1-Antikörper-Therapie progredient, 29% nach der Therapie. Von jenen Patienten, die unter einer adjuvanten PD-1-Antikörper- Therapie progredient wurden, sprach keiner auf eine darauffolgende Anti-PD-1-Therapie an. Auch wenn die Fallzahlen der Studie nur sehr klein sind, deutet dies doch darauf hin, dass diese Option in dieser Patientengruppe nicht als Folgetherapie infrage kommt. Bei jenen Patienten, die nach der adjuvanten PD-1-Antikörper-Therapie einen Relaps erlitten und nochmals einen PD-1-Antikörper erhielten, zeigten hingegen 40% der Patienten ein Ansprechen; allerdings war auch hier die untersuchte Population sehr klein.

Gab es auch spannende Daten zur adjuvanten Therapie bei Melanompatienten im Stadium II?
E. Richtig: Bei Patienten im Stadium IIB oder IIC haben wir derzeit nur Interferon als Behandlungsmöglichkeit und auch am ASCO-Kongress wurde nicht viel Neues präsentiert. Es wurde jedoch eine Studie angekündigt, die in dieser Patientenpopulation Pembrolizumab versus Placebo untersuchen wird (MK3475-716/ KEYNOTE-716).1 Weitere Studien sind ebenfalls in Planung.

Was waren aus Ihrer Sicht die wichtigsten Studien, die zur neoadjuvanten Therapie vorgestellt wurden?
E. Richtig: Prof. Reinhard Dummer präsentierte die Ergebnisse einer Phase-II-Studie, die den neoadjuvanten Einsatz von Talimogene Laherparepvec (T-VEC) bei resezierbaren Stadium IIIB–IVM1a-Melanompatienten untersuchte.5 Die Patienten wurden 1 : 1 randomisiert und entweder mit oder ohne vorherige intraläsionale T-VEC-Verabreichung einer chirurgischen Resektion unterzogen. In dem Behandlungsarm mit T-VEC wurden bei 22,8% der Patienten komplette pathologische Remissionen beobachtet. Auch das rezidivfreie Überleben war in der T-VEC-Gruppe besser als in der Gruppe mit alleiniger Resektion (HR: 0,73; p = 0,048). Beim Gesamtüberleben zeigte sich ein Trend zugunsten der neoadjuvanten T-VEC-Therapie, der allerdings statistisch nicht signifikant war (HR: 0,47; p = 0,076).
Generell lässt sich feststellen, dass derzeit die Behandlung mehr in Richtung der neoadjuvanten Therapie geht. Dies hat bereits die OpACIN-neo-Studie gezeigt, die in drei verschiedenen Armen neoadjuvantes Ipilimumab und Nivolumab testete.6 In allen drei Gruppen konnten gute radiologische und pathologische Ansprechraten erzielt werden, wobei im Behandlungsarm mit 1 mg/kg Ipilimumab plus 3 mg/kg Nivolumab das Toxizitätsprofil am vorteilhaftesten war. Im rezidivfreien Überleben zeigte sich, dass Patienten, die ein pathologisches Ansprechen aufweisen, sehr gute Chancen haben, dass kein Relaps mehr auftritt.
Eine weitere Studie hat den Zusammenhang von pathologischer Remission und rezidivfreiem Überleben unter neoadjuvanter Immun- oder zielgerichteter Therapie untersucht.7 Es konnte gezeigt werden, dass alle Patienten (100%) unter neoadjuvanter Immuntherapie, die ein komplettes pathologisches Ansprechen zeigten, nach einem Follow-up von 33 Monaten noch keinen Relaps aufwiesen – bei der zielgerichteten Therapie waren es nach 2 Jahren 78% der Patienten (Abb. 1).

Bei Melanompatienten im Stadium IV gibt es viele Diskussionen, ob Immunoder zielgerichtete Therapien zum Einsatz kommen sollen. Gab es hierzu interessante Studien?
E. Richtig: Hierzu gab es auch am ASCO Diskussionen. Ryan Sullivan hat in seinem Vortrag darauf hingewiesen, dass Patienten, die auf eine PD-1-Antikörper- Therapie gut ansprechen, das beste Outcome haben.8 Patienten, die zuerst eine zielgerichtete und dann eine PD-1-Antikörper-Therapie erhalten, weisen ein intermediäres Outcome auf. Jene Patienten, die schlecht auf die PD-1-Antikörper- Therapie ansprechen, haben auch unter darauffolgender zielgerichteter Therapie ein schlechtes Outcome – wobei die zielgerichtete Therapie nach der Immuntherapie in diesem Fall relativ toxisch und wenig effektiv ist.

Es gab zahlreiche Studienupdates am ASCO-Kongress – welche waren für Sie relevant?
E. Richtig: Die 5-Jahres-Daten von Dabrafenib plus Trametinib bei Patienten mit BRAFV600-Mutation bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom wurden präsentiert.9 Hier lässt sich anhand der Daten zum progressionsfreien Überleben (PFS) und OS kein Unterschied nach 4 bzw. 5 Jahren feststellen, weil sich ein Plateau bildet. Jene Patienten, die normale Laktat- Dehydrogenase(LDH)-Level aufweisen und weniger als drei Organmetastasen haben, schneiden natürlich am besten ab, mit einer 5-Jahres-PFS-Rate von 31%.
Auch ein Update zur Phase-III-Studie COLUMBUS wurde präsentiert, die Encorafenib plus Binimetinib versus Vemurafenib versus Encorafenib alleine bei Melanompatienten mit BRAFV600-Mutation untersucht.10 Die 4-Jahres-Daten ergaben eine PFS-Rate von 25% versus 12% (Encorafenib plus Binimetinib versus Vemurafenib) und eine OS-Rate von 39% versus 25% (Abb. 2). Auch hier scheint sich nach 4 Jahren ein Plateau zu bilden.
Georgina Long präsentierte ein Update der KEYNOTE-029-Studie, die den Einsatz von Pembrolizumab und relativ niedrig dosiertem Ipilimumab (50 mg Q6W oder 100 mg Q12W) kombiniert.11 Die Therapie zeigte gute Ansprech- und Krankheitskontrollraten. Die PFS-Raten nach 12 Monaten waren in der Patientengruppe mit 100 mg Ipilimumab 82% und in der Gruppe mit 50 mg 65%. Die OS-Raten waren nach 12 Monaten vergleichbar (94% bzw. 90%). Die niedriger dosierte Ipilimumab-Kombination mit Pembrolizumab scheint also sehr gut zu wirken. Die höher dosierte Kombination scheint zwar etwas effektiver, aber auch toxischer zu sein.
Eine weitere interessante Studie war die COMBI-i-Studie, in der der PD-1-Antikörper Spartalizumab in Kombination mit Dabrafenib und Trametinib ebenfalls bei fortgeschrittenen Melanompatienten mit BRAFV600-Mutation getestet wurde.12 Es konnte eine CR-Rate von 42% beobachtet werden. Das sind natürlich noch sehr präliminäre, aber sehr spannende Daten.
Eine Studie zur Salvage-Therapie im metastasierten Setting nach Therapieversagen eines PD-1-Antikörpers präsentierte Michael Weichenthal.13 In vier unterschiedlichen Gruppen erhielten die Patienten folgende Therapien: (1) Ipilimumab, (2) Nivolumab + Ipilimumab (3) BRAF/MEK-Inhibitor-Rechallenge (Dabrafenib/Trametinib, Vemurafenib/ Cobimetinib, Encorafenib/Binimetinib) oder (4) andere Regime (z. B. Chemotherapie, T-VEC, TKI). Patienten, die BRAFV600- mutiert waren, mussten zuvor bereits eine BRAF/MEK-Inhibitor-Therapie erhalten haben. Sowohl progressionsfreies als auch Gesamtüberleben waren unter der Kombination Nivolumab + Ipilimumab am längsten (medianes PFS: 3,4 Monate; HR: 0,63; p = 0,02 und medianes OS: 15,6 Monate; HR: 0,66; p = 0,07) (Abb. 3). Ipilimumab alleine war hingegen relativ unwirksam. Der Nachteil dieser Studie ist allerdings, dass sie für BRAF-mutierte Patienten als Voraussetzung hatte, dass alle Patienten zuvor schon einen BRAF/MEK-Inhibitor erhalten hatten.

Am diesjährigen ASCO-Kongress wurden Daten von HIV-positiven Krebspatienten gezeigt – was gibt es hier zu berichten?
E. Richtig: Dazu gab es eine sehr interessante Phase-II-Studie mit dem PD-L1-Antikörper Durvalumab bei HIV1-infizierten Patienten.14 Das Wichtige bei diesen Patienten ist, dass sie während der Krebsbehandlung mit ihrer HIV-Therapie gut abgedeckt sind. 20 Patienten mit soliden Tumoren, darunter auch Melanompatienten, wurden unter der Durvalumab-Therapie ausgewertet. Bei 20% der Patienten wurde eine partielle Remission beobachtet, bei 25% eine stabile Erkrankung. Das mediane OS betrug 9,2 Monate, das mediane PFS 2,4 Monate. Dies ist zwar eine kleine Studie, aber die Ansprechraten sind bei der Patientenpopulation sehr ermutigend.

Gab es auch wichtige Ergebnisse zu den uvealen Melanomen?
E. Richtig: Hier möchte ich eine Phase- II-Studie erwähnen, die Ipilimumab plus Nivolumab bei Patienten mit metastasiertem uvealem Melanom analysierte.15 In dieser Studie wurde eine Gesamtansprechrate von 17% beobachtet, ein medianes PFS von 6,3 Monaten und ein medianes OS von 19,1 Monaten. Dies sind zwar ebenfalls Daten aus kleinen Studiengruppen, aber sie geben Hoffnung für die Zukunft.
Ausserdem gab es eine spannende Phase-I-Studie mit Tebentafusp (IMCgp100).16 Dieses Fusionsprotein dockt auf der einen Seite bei der Tumorzelle an und hat auf der anderen Seite einen Anti-CD3-Rezeptor für die Effektorfunktion. Die Ergebnisse waren sehr gut: Die 1-Jahres-PFS-Rate belief sich auf 31,6%, die 1-Jahres OS-Rate auf 74%. Das mediane PFS war nach einem medianen Follow-up von 19,1 Monaten noch nicht erreicht.

Wie sieht’s mit den mukosalen Melanomen aus?
E. Richtig: Eine randomisierte Phase- II-Studie untersuchte bei Patienten mit fortgeschrittenem mukosalem Melanom in der Erstlinie Bevacizumab in Kombination mit Carboplatin plus Paclitaxel.17 Im Vergleich zu Carboplatin plus Paclitaxel plus Placebo war sowohl das mediane PFS als auch das mediane OS signifikant verlängert (medianes PFS: 4,9 vs. 3,2 Monate; p = 0,00031 und medianes OS: 13,7 Monate vs. 9,1 Monate; p = 0,016).

Gab es auch Präsentationen zu neuen Substanzen?
E. Richtig: Eine Phase-I-Studie testete MK-4166, einen Antikörper gegen GITR (Glukokortikoid-induzierter Tumornekrosefaktor-Rezeptor).18 Die Patienten erhielten entweder eine MK-4166-Monotherapie oder eine Kombination aus MK4166 mit Pembrolizumab. In der Dosis-Eskalationskohorte wurde nur im Kombinationsarm ein Gesamtansprechen beobachtet (ORR: 8,9%), wobei nur Patienten, die zuvor noch keinen Checkpoint-Inhibitor erhielten, ein Ansprechen zeigten. In Kombination mit Pembrolizumab wird MK-4166 also in Zukunft möglicherweise eine hoffnungsvolle Option.

Vielen Dank für das Gespräch!

Literatur: