Fachthema

Pädiatrische Aspekte

Bedeutung genetischer Krebs-Prädispositionen

Jatros, 28.11.2019

Autor:
Priv.-Doz. Dr. Georg Mann
St. Anna Kinderspital
Wien
E-Mail: georg.mann@stanna.at

Onkologie | Hämatologie

Bei etwa 5 % der pädiatrischen Krebsdiagnosen lässt sich eine familiäre Disposition mit Keimbahnmutationen finden, die eine wesentliche Rolle in der Entstehung von Krebserkrankungen spielen. Durch die erweiterten technischen Möglichkeiten ist eine Zunahme des Detektierens auch von nicht familiären Prädispositionsmustern zu erwarten. Neben einer genetischen und onkologischen Expertise müssen jedoch juridische, ökonomische und psychologische Aspekte Bestandteil einer entsprechenden Beratung sein.

Das Spektrum pädiatrischer Krebsdiagnosen unterscheidet sich wesentlich von dem im Erwachsenenalter. Epitheliale Drüsengeschwülste (Prostata- und Mammakarzinome) kommen nicht vor, Umweltexponierte Oberflächen-Krebserkrankungen der Haut, des Verdauungstraktes und der Lunge sind aufgrund der relativ geringen zeitlichen Exposition Raritäten. Leukämien, Lymphome und Sarkome embryonalen Ursprungs umfassen 90% der Diagnosen (Abb. 1). Die eigentlichen Ursachen kindlicher Krebserkrankungen sind trotz zahlreicher epidemiologischer Untersuchungen in den allermeisten Fällen weitgehend unklar.
Eine familiäre Krebs-Prädisposition liegt groben Schätzungen zufolge bei etwa 5% der pädiatrischen Krebsdiagnosen vor. Die Assoziation genetischer Veränderungen in der Keimbahn mit familiären Krebs- Prädispositionssyndromen hat wesentlich zur Erarbeitung der biologischen Bedeutung bestimmter Mutationen zur Krebsentstehung beigetragen. 1969 wurde erstmals das häufigste familiäre Prädispositionssyndrom von Frederic Li und Joseph Fraumeni beschrieben (Li-Fraumeni-Syndrom, LFS). Die zugrunde liegende Mutation des Tumor- Protein- 53(TP53)-Gens wurde 1990 publiziert. Bereits 1987 wurde das in der Keimbahn mutierte RB-Gen bei Retinoblastomen (RBL) entdeckt.
Das hohe wissenschaftliche Interesse der Krebsforschung, stimuliert durch erweiterte technische Möglichkeiten und eine gut organisierte klinische Studienlandschaft in der pädiatrischen Onkologie mit hohen Heilungsraten, bringt zunehmend neue Erkenntnisse komplexer genetischer Störungen, die zur Tumorentstehung beitragen. Zunehmend können spontane, nicht familiären Krebs prädisponierende Keimbahnmutationen mit vorliegenden Krebserkrankungen assoziiert werden. Zurzeit geht man von etwa 10% familiären und spontanen Krebs-assoziierten Keimbahnmutationen in der pädiatrischen Onkologie aus.

Indikation zur Keimbahnanalyse

Die Empfehlungen zur Keimbahnanalyse in der pädiatrischen Onkologie sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Bedingungen für das Einholen eines Einverständnisses von Eltern, Jugendlichen und entscheidungsfähigen Minderjährigen zur Keimbahn- Untersuchung sollten wie folgt erfüllt sein:

1. Genetische und onkologische Expertise

Erbgang und genaue Charakterisierung der Mutation:
Als Beispiel sei beim Multiplen-endokrinen- Neoplasie-Typ-2A(MEN 2A)-Syndrom die geforderte Aufschlüsselung der Mutation des RET-Gens zur Definition des Risikos, ein medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC) zu entwickeln, und die daraus entwickelte spezifische Indikation zur prophylaktischen Thyreoidektomie angeführt. Beim Hochrisiko-Allel p.M918T wird die prophylaktische Schilddrüsenentfernung wegen einer 100-prozentigen Penetranz und rascher Metastasierung bereits im ersten Lebensjahr empfohlen. Beim Beckwith- Wiedemann-Syndrom (BWS) beträgt das Risiko für Wilms-Tumoren für die „Loss of methylation/hypomethylation at imprinting control region 2“(IC2 LoM)-Mutation 2,6%, für die IC1-„Gain of methylation“ (GoM)-Mutation 28%.

Häufigkeit der Keimbahnmutation bei definierter Krebsdiagnose:
Zunehmend werden Daten durch Assoziations- Untersuchungen erhoben, dabei sind ethnische Unterschiede erkennbar. Auch bei einem hohen Assoziations-Koeffizienten kann das individuelle Tumorrisiko bei gesunden Mutationsträgern vernachlässigbar sein. Bei über 1000 onkologisch erkrankten Kindern und Jugendlichen (bis 20 Jahre) wurden in 8,5 % Keimbahnmutationen gefunden, bei soliden Tumoren außerhalb des Zentralnervensystems (ZNS) in 16,7%, bei Hirntumoren in 8,6% und bei Leukämien in 4,4% (Abb. 1). Eine kanzerogene Keimbahnmutation des TP53-Gens als weitaus häufigste und seltenere familiäre Form (LFS) findet sich in der pädiatrischen Onkologie vor allem bei seltenen Diagnosen wie bei 80% der diffus anaplastischen Rhabdomyosarkome, 50 % der Nebenierenrindenkarzinome, 40 % der Plexus-choroideus-Karzinome und 40% der niedrig hypodiploiden akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL), weiters bei über 10% der „Sonic hedgehog“(SHH)-aktivierten- Medulloblastome, bei 10 % bei jüngeren Kindern mit Osteosarkomen und bei 1–2 % bei Kindern mit Rezidiv einer ALL.

Quantifizierbares individuelles Risiko:
Dient bei bereits Krebserkrankten zur Überwachung in Bezug auf Zweitmalignome und allenfalls nach Heilung und erhaltener Fertilität zur Familienplanung sowie zur Indikation zu Familien-Untersuchungen erstgradiger Angehöriger, die nicht erkrankt sind. In der Pädiatrie liegen für einige Mutationen die Risiken im zweistelligen Bereich, in den ersten 20 Jahren entsprechende Krebserkrankungen zu entwickeln, so zum Beispiel beim LFS bei 40 %, bei der erwähnten hochmalignen RET-Mutation bei über 95% (MTC), bei RB-Mutation bei 40% (RBL), beim WAGR- und Denys-Drash-Syndrom für Wilms-Tumoren bei 50 und 90%. In den Konsens-Empfehlungen der American Association for Cancer Research (AACR) geht man von einem über 1–5-prozentigen Risiko aus, um zu Keimbahn-Untersuchungen zu raten. Das gilt für alle tabellarisch angeführten Syndrome (im Vergleich zu einer Krebsinzidenz im Promille-Bereich in dieser Alterskohorte) (Tab. 2). Über 70 verschiedene mit Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter assoziierte, durchwegs seltene Syndrome sind beschrieben, die meisten davon autosomal dominant vererbt. Bei der Seltenheit der Syndrome und der pädiatrischen Krebsdiagnosen ist das individuelle Risiko, in den ersten 20 Jahren an Krebs zu erkranken, bei manchen Keimbahnmutationen, die mit einer erhöhten Krebsinzidenz assoziiert sind, wegen geringer Fallzahlen teilweise auf Schätzungen angewiesen. Ein internationaler Workshop (65 Spezialisten aus 11 Ländern), der von der AACR organisiert wurde, hat Konsens-Empfehlungen zur Diagnostik und Früherkennungsprogramme für 9 Gruppen der häufigsten Prädispositions-Syndrome erarbeitet, die in einer „Pediatric cancer“-Serie 2017 publiziert wurden und als „Open access“-Publikation öffentlich zugängig sind.

Angeborene Immundefizienzen:
Mit einem hauptsächlichen Risiko für lymphatische Neoplasien stellen sie wie bei den bereits angeführten DNA-Instabilitäts-Syndromen einen Sonderstatus dar. Die Kombination aus Abwehrschwäche und Epstein-Barr-Virusinfektion bedingt beim X-chromosomalen lymphoproliferativen Syndrom neben der fulminanten Form einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose ein Lymphom-Risiko. Beim autoimmun-lymphoproliferativen Syndrom führt eine Apoptoseinsuffizienz neben Autoimmun- Phänomenen zu einem Risiko für lymphatische Neoplasien. Das Wiscott-Aldrich-Syndrom ist durch Immundefizienz, atopiforme Hauteffloreszenzen und das Auftreten von lymphatischen Krebserkrankungen charakterisiert.

2. Diagnostische Möglichkeiten

Klinische Untersuchung:
Bei vielen Syndromen können assoziierte Auffälligkeiten erkannt werden, wie z. B. Café-au-Lait-Flecken und Freckling bei den Neurofibromatosen, genereller oder partieller Großwuchs und Makroglossie beim Beckwith-Wiedemann-Syndrom oder Minderwuchs und kutane Veränderungen oder komplexe Organfehlbildungen bei DNA-Instabilitäts-Syndromen. Labortechnische Untersuchungen:
Bei sekretorisch aktiven Erkrankungen kann ein regelmäßiges Screening der entsprechenden Substanzen zur Krebsfrüherkennung beitragen, z. B. Calcitonin (und Ca++) beim MEN-2A-Syndrom, Harnkatecholamine beim hereditären Neuroblastom, androgene Steroide beim Nebennierenrindenkarzinom oder Alpha-Fetoprotein (AFP) bei Keimzelltumoren. In Zukunft könnte die molekulare Detektion Tumorspezifischer Gensequenzen im peripheren Blut („liquid biopsy“) zu einer Tumor-Früherkennung beitragen. Bei einem Risiko für hämatologische Neoplasien werden initiale und repetitive Knochenmarks- und Blutbilduntersuchungen in definierten Intervallen empfohlen.

Bildgebende Screening Verfahren:
Bei entsprechendem Risiko, organspezifische solide Tumoren zu entwickeln, gelten in Abhängigkeit von den zu erwartenden Lokalisationen unterschiedliche Methoden als geeignet, eine Früherkennung und damit unterstellte bessere Heilungschancen zu ermöglichen. Bei intestinalem Tumorrisiko liegt der Schwerpunkt auf endoskopischen Verfahren, extraintestinale abdominelle Lokalisationen sind in der Regel sonografisch zu screenen. Bei generellem und vor allem hohem ZNS-Tumorrisiko ist die Kernspintomografie die Methode der Wahl, bei Kleinkindern allerdings ohne Narkose nicht durchführbar. Zur RBL-Früherkennung eignet sich die Fundoskopie.

3. Mögliche Interventionen

Vorsorge:
Die einzige etablierte Empfehlung zu einer prämorbiden Intervention in der Pädiatrie stellt die Thyreoidektomie bei hochmaligner RET-Mutation beim MEN-2A-Syndrom dar. Ob frühzeitige Nierenersatzverfahren beim Denys-Drash-Syndrom mit zunehmender Niereninsuffizienz und extrem hohem Wilms-Tumor-Risiko zu planen sind, muss im Einzelfall entschieden werden. Bei vorliegender Krebserkrankung können therapeutische Methoden in Abhängigkeit von Wirksamkeit und Prognose modifiziert werden, um aktuelle Gefährdungen und die Entwicklung von Zweittumoren zu reduzieren. Besonders bei DNA-Instabilitäts-Syndromen sind radiotherapeutische Methoden riskant: Wenn möglich sollte hier auch der Einsatz von genotoxischer Chemotherapie in reduzierter Form erfolgen, wie das von manchen Gruppen bei der Behandlung von Lymphomen empfohlen wird.

Frühzeitige chirurgische Intervention:
Gemeinhin wird angenommen, eine geringere Tumorausbreitung sei mit einer besseren Prognose vergesellschaftet. Neben der leichteren chirurgischen Zugänglichkeit bei geringer lokaler Ausbreitung soll die frühzeitige Resektion vor Metastasierung schützen.

4. Effizienz von Krebs-Früherkennungsprogrammen

Ob in jedem Fall der unterstellte Effekt einer besseren Heilbarkeit durch Früherkennung mittels Screening-Methoden erzielbar ist, wie das beim LFS dokumentiert wurde, lässt sich wegen der Seltenheit der Syndrome nur für wenige Situationen belegen. Standardisierte Empfehlungen sind Voraussetzung, um den Beweis der Senkung der Krebsmortalitätsrate in Zukunft erbringen zu können. Generelle Empfehlungen für die Indikation zu einer genetischen Beratung und Keimbahn-Untersuchung wurden von der Arbeitsgruppe für Krebs-Prädispositionen der Deutsch-Österreichischen Gesellschaft für pädiatrische Hämatologie und Onkologie ausgearbeitet.

5. Psychologische, juridische und ökonomische Implikationen

Die Herkunft einer kindlichen Krebserkrankung ist für die meisten Eltern höchst erklärungsbedürftig. In der Mehrzahl der Fälle konnte nach entsprechender Information Zustimmung zu einer Keimbahn-Untersuchung dokumentiert werden. Neben der genetischen Beratung muss der Stigmatisierungseffekt gegen mögliche Vorteile einer Krebsvorsorge oder Früherkennung abgewogen werden. Lässt sich ein familiäres Risiko feststellen, ist in selber Abwägung juridisch zu klären, inwiefern eine Pflicht zur Mitteilung an mögliche gefährdete Familienmitglieder besteht. Einen wesentlichen Nachteil stellt die vor allem in den USA befürchtete ökonomische Benachteiligung bei Krankenversicherungen dar. In einer Umfrage war dies das häufigste Argument für eine Ablehnung der Keimbahn-Untersuchung.

Fazit

Zu den familiären Syndromen, die etwa 5% der pädiatrischen Krebserkrankungen betreffen, addiert sich zurzeit etwa dieselbe Frequenz neu entstandener individueller karzinogener Mutationen auf 10%. Genetische, pädiatrisch onkologische, psychologische und juridische Expertise sind Voraussetzungen für eine kompetente Beratung, die die individuelle Vorsorge und die systematische Gewinnung von Daten, die in Zukunft die Effizienz von Vorsorge und Früherkennungsmaßnahmen beurteilbar machen, im Fokus haben kann.