Fachthema

Radiotherapie des Mammakarzinoms: Update 2019

Jatros, 28.11.2019

Autor:
Prim. Dr. Wolfgang Raunik
Institut für Strahlentherapie-Radioonkologie
Klinikum Klagenfurt am Wörthersee
E-Mail: wolfgang.raunik@kabeg.at

Onkologie

In welchen Fällen ist eine Radiotherapie indiziert? In welcher Form sollte sie gemäß aktuellen Leitlinien durchgeführt werden? Welchen Stellenwert hat die Hypofraktionierung? Gibt es Unterschiede hinsichtlich des Outcomes zwischen neoadjuvanter und adjuvanter Radiatio? Diese Fragen beantwortet der folgende Übersichtsartikel.

DCIS

Obwohl präinvasive Läsionen der Milchgänge gemeinhin als semimaligne eingestuft werden, verhalten sich diese lokal gleich hartnäckig wie invasive Karzinome. Das Risiko für Lokalrezidive bleibt für beide gleich, sowohl mit als auch ohne adjuvante Radiotherapie und unabhängig vom Einsatz von Tamoxifen. Durch die sensitiven Vorsorgeuntersuchungen werden viele Läsionen sehr früh entdeckt. Als Risikofaktoren für einen lokalen Rückfall gelten bislang Größe, Differenzierungsgrad, Resektionsausmaß und in weiterer Folge auch Hormonrezeptor- und HER2/neu-Status, Komedonekrosen etc.
Seit den 1990er-Jahren wird versucht, eine Niedrigrisiko-Gruppe zu definieren, die nicht oder kaum von einer adjuvanten Bestrahlung der operierten Brust profitiert und der diese Maßnahme erspart werden kann. Wong et al. untersuchten Frauen mit einem „best risk“ duktalen Carcinoma in situ – also Größe < 1 Zentimeter, Resektionsrand mindestens 10 Millimeter und günstigem Grading. Die Studie musste gestoppt werden, da bereits während der Rekrutierungsphase die Zahl der Lokalrezidive das kalkulierte Ausmaß überschritten hatte.
2010 veröffentlichte die EBCTG (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) eine Übersichtsarbeit aus randomisierten Untersuchungen zum Thema DCIS. Überraschenderweise und entgegen traditioneller Befunde zeigte sich der Vorteil durch Bestrahlung besonders bei postmenopausalen Patientinnen (17% Risikoreduktion) und ebenfalls wieder bei Läsionen mit günstigem Profil (18%). Bestätigt wurde aber auch, dass die Verhinderung eines lokalen Relapses ohne Einfluss auf onkologische Endpunkte wie Gesamtüberleben und krankheitsfreies Überleben bleibt.
Mit großem Interesse erwartet wurden die Ergebnisse der RTOG 98-04 („good risk DCIS with or without radiotherapy“). Mit gutem Risiko definiert wurden Tumoren, die zufällig per Mammografie entdeckt wurden, kleiner als 25 Millimeter waren und einen guten/intermediären Differenzierungsgrad aufwiesen sowie mehr als 3 Millimeter im Gesunden entfernt wurden. Im Rahmen der ASTRO-Konferenz 2018 in San Antonio wurde eine aktualisierte Datenanalyse vorgestellt. Nach 12 Jahren Nachsorge konnten Lokalrezidive mit Radiotherapie hochsignifikant verhindert werden (2,8% vs. 11,4% ohne RTx; p = 0,0001). In beiden Gruppen war die Hälfte der Rezidive invasiv und erforderten eine adjuvante medikamentöse Behandlung. Konkordant zu den Daten der EBCTG hatten Tumorgröße, Grading, Resektionsrand und Alter überraschenderweise keinen Einfluss auf die Ergebnisse. Bereits 2015 konnte in einer Analyse zusätzlich ein signifikanter lokaler Effekt in der ipsilateralen Brust durch Tamoxifen bei nicht bestrahlten Frauen gezeigt werden (5,3% vs. 8, %; p = 0,024).
Beim diesjährigen ASCO präsentierte eine polnische Gruppe Langzeitergebnisse über 10 Jahre einer Niedrigrisiko-Gruppe, die analog zu den RTOG-Kriterien zusammengefasst wurden. Keine Patientin erhielt Tamoxifen. Die Lokalrezidivrate war wiederum in der Strahlentherapiegruppe hochsignifikant besser (6% vs. 26%; p = 0,013).
Die Radiotherapie nach brusterhaltender Operation eines DCIS bleibt somit Standard für jede Patientin unabhängig von günstigen Prognosefaktoren.

Hypofraktionierung

Aus den angelsächsischen Ländern wurde seit Langem mitgeteilt, dass eine adjuvante Radiotherapie auch hypofraktioniert erfolgen kann. Im deutschsprachigen Raum blieb man lange skeptisch und der Einsatz von Einzeldosen > 2 Gy erfolgte sehr zurückhaltend, primär bei postmenopausalen Frauen mit günstigen Kriterien und beschränktem Brustvolumen. Erste Berichte aus Kanada erreichten uns nach der Millenniumswende, auch für Patientinnen mit DCIS. Die Lokalkontrollraten waren zumindest nicht schlechter verglichen mit herkömmlich behandelten Gruppen, ebenso die Angaben zur akuten und chronischen Toxizität.
Richtungsweisend waren die Publikationen der START-Studiengruppe aus Großbritannien – besonders die Resultate aus dem START Trial B. Bereits 2013 wurden die 10-Jahres-Daten präsentiert. Die lokale Sicherheit scheint im hypofraktionierten Arm tendenziell (jedoch nicht signifikant) besser zu sein. Sowohl die akuten Nebenwirkungen als auch sämtliche Spätfolgen waren im Studienarm günstiger. Diese Erkenntnisse waren überraschend und hatten zur Folge, dass die Radiobiologen die Ansichten über die Strahlenempfindlichkeit von Brustdrüsengewebe und Brustkrebszellen revidieren mussten (α/β- Werte 3–3,5). Höhere Einzeldosen haben demnach einen radiobiologisch besseren antitumorösen Effekt.

Neuer Standard in den Leitlinien

In der letzten Aktualisierung der S3-Leitlinien zur Therapie des Mammakarzinoms wird konsequenterweise die Hypofraktionierung als Standard empfohlen. Beim ASCO 2019 hat eine amerikanische Autorengruppe bestätigt, dass sich die Hypofraktionierung in den letzten 10 Jahren trotz Studienergebnissen mit hohem Evidenzgrad nur zögerlich durchgesetzt hat. US-Gesundheitsökonomen schätzen das Einsparungspotenzial auf 371,8 Millionen US-Dollar, wenn alle Patientinnen mit entsprechender Indikation hypofraktioniert bestrahlt würden.
Das Konzept der Hypofraktionierung wird gegenwärtig unter Studienbedingungen weiter vorangetrieben. Im UK Fast Trial werden 5 Fraktionen mit Einzeldosen 5,7 Gy und 6 Gy einmal pro Woche angewendet. Erste Ergebnisse zum Nebenwirkungsprofil wurden bei der ASTRO-Konferenz 2018 vorgelegt und sind vielversprechend für die Gruppe mit Einzeldosen von 5,7 Gy.
Im nächsten Schritt wird eine einwöchige hypofraktionierte Radiotherapie (5 x 5,4 Gy und 5 x 5,2 Gy) mit der Fraktionierung aus dem START Trial B (15 x 2,67 Gy) als Standard verglichen. Die Langzeitbeobachtungen werden mit Spannung erwartet.

Neoadjuvante Systemtherapie (NAST) und Radiatio

Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass bezüglich des Langzeitüberlebens keinerlei Unterschiede zwischen neoadjuvantem oder adjuvantem Einsatz einer Systemtherapie bestehen. Gründe für den Einsatz der NAST sind, neben der Verbesserung der Operabilität bzw. der Erhöhung der Rate brusterhaltender Operationen, der Erkenntnisgewinn über die Wirksamkeit der Therapie und die Möglichkeit, im Rahmen der postneoadjuvanten Studien schneller individuelle Therapieansätze zu entwickeln. Bei Patientinnen mit HER2-positiver/ hormonrezeptornegativer oder tripelnegativer Erkrankung kann im Falle einer pathologischen Komplettremission (pCR) von einer sehr günstigen Langzeitprognose ausgegangen werden.
Die Indikation zur postoperativen Strahlentherapie orientiert sich vereinbarungsgemäß am prätherapeutischen klinischen Stadium. Das bedeutet aber auch, dass aufgrund der Unsicherheit der klinischen und radiologischen (Sonografie, MRMammografie) Einschätzung vor allem des axillären Lymphknotenstatus Patientinnen potenziell über- oder untertherapiert werden. Eine Sentinell-Node-Präparation oder Klärung durch die Untersuchung einer Biopsie haben sich nicht etabliert.

Postmastektomie-Radiatio (PMRT)

Nach Brusterhalt oder bei persistierendem Tumor im Mastektomiepräparat ist die Durchführung einer Radiotherapie obligat. Für die Situation einer kompletten Remission besonders primär positiver Lymphknoten in der Axilla überlassen die Leitlinien allerdings die Entscheidung den jeweiligen Tumorboards.
Es liegen keine Antworten aus Studien dazu vor. Beim ASCO 2019 hat Reshma Jagsi sich der Frage der Postmastektomie- Radiatio (PMRT) und der Bestrahlung der Lymphabflusswege gewidmet. Eine ältere (2004) Datensammlung aus sechs prospektiven Trials des MDACC hat trotz negativer Selektion in der Gruppe der Patientinnen mit PMRT für die Stadien III/IV einen überlegenen Vorteil gezeigt. Die Lokalkontrolle nach 10 Jahren war 33% (vs. 7%), aber auch das krankheitsspezifische Überleben (87% vs. 40%) und das Gesamtüberleben (77% vs. 33 %) durch eine lokale Intervention.
Eine Auswertung der Daten des Japan Breast Cancer Registry 2019 bestätigt den signifikanten Einfluss der PMRT bei stark positiver Axilla (ypN2/3). Marmounas et al. haben 2012 im JCO eine kombinierte Datenschau aus den NSABP Trials B-18 und B-27 vorgelegt. In beiden Studien wurde nach Mastektomie nicht bestrahlt. Als Prädiktoren für ein Rezidiv nach 10 Jahren waren Alter, Tumorgröße, Lymphknotenstatus und Ansprechen auf NAST signifikant.
Diese und weitere Hinweise unterstützen zwar die Vermutung, dass Patientinnen ohne oder mit geringer Tumorlast in den axillären Lymphknoten sowie einem guten Therapieansprechen nicht von einer Strahlentherapie profitieren – eine verlässliche Entscheidungshilfe wird erst durch die NSABP B-51/RTOG 1304 folgen, die im Rahmen des ASCO 2019 vorgestellt wurde.

Literatur: